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CRESTOR 

Tabletas recubiertas

ROSUVASTATINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada Tableta recubierta contiene:

Rosuvastatina cálcica equivalente a ................. 10 mg
de rosuvastatina

Excipiente, c.b.p. una tableta.

Rosuvastatina cálcica equivalente a ................. 20 mg
de rosuvastatina

Excipiente, c.b.p. una tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

CRESTOR® reduce el Colesterol-LDL (C-LDL), colesterol total y triglicéridos elevados e incrementa el Colesterol-HDL (C-HDL), en pacientes con hipercolesterolemia (familiar heterocigótica y no familiar)  y dislipidemia mixta (incluyendo Fredrickson Tipo IIa y  IIb). CRESTOR® disminuye también: ApoB, Colesterol-no HDL, Colesterol-VLDL, VLDL-TG, así como los índices C-LDL/C-HDL, Colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL, ApoB/ApoA-I, e incrementa la ApoA-I en estas poblaciones.

CRESTOR® está indicado para el tratamiento de hipertrigliceridemia aislada (hiperlipidemia Fredrickson Tipo IV).

CRESTOR® reduce el colesterol total y Colesterol-LDL (C-LDL) en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, ya sea solo o como coadyuvante en la dieta y otros tratamientos para reducción de lípidos (por ejemplo, aféresis LDL).

CRESTOR® retarda o reduce la progresión de aterosclerosis.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacocinéticas: CRESTOR® se administra oralmente en su forma activa con niveles plasmáticos máximos observados a las 5 horas después de la dosificación. La absorción aumenta linealmente dependiendo de la dosis. La vida media es de 19 horas y no aumenta con una dosis mayor. La biodisponibilidad absoluta es de 20%. Existe acumulación mínima con la administración una vez al día.

Rosuvastatina tiene un efecto de primer paso en el hígado, el cual es el sitio primario de la síntesis del colesterol y depuración de C-LDL.

Rosuvastatina se une aproximadamente 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El compuesto original representa más del 90% de la actividad inhibidora de la HMG CoA reductasa circulante.

Rosuvastatina sufre un metabolismo muy limitado (apro­ximadamente 10%), principalmente a la forma N-desmetilada y 90% es eliminado como medicamento inalterado en heces y el resto excretado en la orina.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Edad y sexo: En la farmacocinética con rosuvastatina, no se demostró ningún efecto clínicamente relevante relacionado con la edad o sexo.

Raza: Estudios farmacocinéticos muestran una elevación promedio del ABC aproximadamente del doble en sujetos asiáticos en comparación con sujetos caucásicos. Un análisis farmacocinético entre grupos caucásicos, hispanos y negros o afro-caribeños, no reveló diferencias clínicamente importantes.

Insuficiencia renal: Un estudio en sujetos con distintos grados de insuficiencia renal, enfermedad renal leve a moderada, demostró tener poca influencia en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina. Sin embargo, los sujetos con daño severo (CrCl < 30 ml/min) tuvieron un aumento de 3 veces en la concentración plasmática, en comparación con voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: En un estudio en sujetos con grados variables de insuficiencia hepática, no hubo eviden­cia de mayor exposición a la rosuvastatina a excepción de 2 sujetos con enfermedad hepática severa (Puntajes de Child-Pugh de 8 y 9). En estos sujetos, la exposición sistémica fue al menos 2 veces más alta en comparación con sujetos con menores puntajes de Child-Pugh.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Rosuvastatina es un poderoso inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante para la conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, un precursor del colesterol. Los triglicéridos (TG) y el coles­terol en el hígado se incorporan con apolipoproteína B (ApoB), formando la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), que se libera en plasma para su distribución a los tejidos periféricos. Las partículas de VLDL son ricas en TG. La lipoproteína de baja densidad (LDL) rica en colesterol se forma de la VLDL y es depurada principalmente a través del receptor de LDL de alta afinidad en el hígado.

CRESTOR® produce sus efectos modificadores de lipidos en dos formas: aumentando el número de receptores de LDL hepáticos en la superficie celular, con lo que aumenta la captación y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, con lo cual se reduce el número total de partículas de VLDL y LDL.

La lipoproteína de alta densidad (HDL), la cual contiene ApoA-I, está involucrada, entre otras cosas, en el transporte de colesterol de los tejidos regresándolos
al hígado (transporte inverso de colesterol).

La participación de C-LDL en aterogénesis está bien documentada. Estudios epidemiológicos han establecido que C-LDL y TG altos, así como C-HDL y ApoA-I bajos se han ligado a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Estudios de intervención han demostrado los efectos benéficos al disminuir la mortalidad de eventos cardiovasculares (CV) al reducir el C-LDL y TG o al aumentar el C-HDL.

Datos más recientes han vincu­lado los beneficios de los inhibidores de HMG-CoA reductasa sobre la disminución de colesterol no HDL (es decir, todo el colesterol circulante no HDL), y ApoB o la reducción en el índice ApoB/ApoA-I.

Eficacia clínica: CRESTOR® reduce el C-LDL, coles­terol total y triglicéridos altos y aumenta el C-HDL. También disminuye ApoB, C-no HDL, C-VLDL, VLDL-TG y aumenta la ApoA-I (véase Tablas 1 y 2).

CRESTOR® también disminuye los índices C-LDL/C-HDL, C-Tl /C-HDL, C-no HDL/C-HDL y ApoB/ApoA-I.

Es evidente una respuesta terapéutica a CRESTOR® en la primera semana después de comenzar la terapia y usualmente se logra una respuesta del 90% en 2 semanas. La respuesta máxima se alcanza por lo general en 4 semanas y así se mantiene.

 











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  Los datos en las tablas 1 y 2 se confirman por el programa clínico más amplio de más de 5,300 pacientes que recibieron CRESTOR®

En un estudio con pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, 435 sujetos recibieron CRESTOR® de 20 mg a 80 mg en un diseño de titulación forzada. Todas las dosis de CRESTOR® mostraron un efecto benéfico en los parámetros de todo el perfil de lípidos y en el logro de metas del tratamiento. Después de la titulación a
40 mg (12 semanas de tratamiento) el C-LDL se redujo en un 53%.

En un estudio abierto con titulación forzada, 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica fueron evaluados respecto a su respuesta a CRESTOR® de 20-40 mg titulándolos en un intervalo de 6 semanas. En general la población presentó una reducción promedio de C-LDL de 22%. En los 27 pacientes con al menos 15% de reducción hacia la semana 12 (considerada como la población que responde a tratamiento), la reducción promedio de C-LDL fue de 26% a la dosis de 20 mg y de 30% a la dosis de 40 mg. De los 13 pacientes con C-LDL menor a 15%, 3 no tuvieron respuesta o tuvieron un aumento en el C-LDL.

En el estudio METEOR, se evaluó el efecto de rosuvastatina 40 mg en la progresión de aterosclerosis mediante ultrasonido Bi-modal de las arterias carótidas. En el estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego, 984 sujetos con enfermedad coronaria de bajo riesgo (definida como riesgo Framingham < 10%, después de 10 años), con valores promedio de 154.5 mg/dl de C-LDL pero con aterosclerosis subclínica detectada midiendo el Engrosamiento Promedio de la Intima de la Carótida (CIMT), fueron aleatorizados en una proporción 5:2 para el tratamiento, ya sea con rosuvastatina 40 mg o con placebo durante 2 años. Rosuvastaina retardó significativamente la progresión de aterosclerosis en las carótidas en comparación con el placebo. La diferencia en el porcentaje de cambio en las mediciones en CIMT máximo de los diferentes segmentos valorados en las 12 arterias carótidas entre pacientes tratados con rosuvastatina y pacientes tratados con placebo fue de –0.0145 mm/año (IC 95% -0.0196, -0.0093; p<0.0001). El cambio en la línea base para el grupo con rosuvastatina fue –0.0014 mm/año (IC 95% -0041, 0.0014), pero no fue significativamente diferente de cero (p=0.3223). Los beneficios de rosuvastatina fueron consistentes en los cuatro puntos de medición CIMT. Se presentó progresión significativa en el grupo con placebo (+0.0131 mm/año, 95% IC 0.0087, 0.0174; p<0.0001). En el grupo rosuvastatina, 52.1% de los pacientes mostraron ausencia en la progresión de la enfermedad (retroceso) en comparación con el 37.7% de los pacientes en el grupo placebo (p=0.0002). Rosuvastaitna 40 mg fue bien tolerada y los resultados fueron consistentes con el perfil de seguridad establecido para rosuvastatina.

CRESTOR® es efectivo en una amplia variedad de poblaciones de pacientes con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo, edad y en poblaciones especiales, como diabéticos o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

En otro estudio controlado denominado ASTEROID (A Stu­dy To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) diseñado para evaluar el efecto de rosuvastatina sobre la placa de ateroma, se produjo una regresión significativa de aterosclerosis en los pacientes tratados con rosuvastatina 40 mg demostrada mediante IVUS (ultrasonido intravascular). En el estudio ASTEROID, los pacientes que tomaron rosuvastatina lograron una mayor reducción de C-LDL (-53%) así como un incremento sustancial de C-HDL(+15%) no observados antes en un estudio con estatinas sobre la progresión de aterosclerosis. En este estudio de 2 años, rosuvastatina demostró ser bien tolerada.

 


CONTRAINDICACIONES

CRESTOR® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la fórmula.

CRESTOR® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa.

CRESTOR® está contraindicado durante el embarazo, en periodo de lactancia y en mujeres con potencial de concebir que no utilicen medidas anticonceptivas ade­cuadas.


PRECAUCIONES GENERALES

Hígado: Como con otros inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, CRESTOR® debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades excesivas de alcohol y/o que tengan antecedentes de enfermedad hepática.

Musculosquelético: Como con otros inhibidores de HMG-CoA, se han reportado efectos en el músculo esquelético; por ejemplo, mialgia no complicada, miopatía y raramente rabdomiólisis en pacientes tratados con rosuvastatina. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reportes poscomercialización para rabdomiólisis es mayor con la dosis más alta. En aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma indicativo de miopatía; se deberán determinar los niveles de CK.

La administración de CRESTOR® debe suspenderse si los niveles de CK son considerablemente elevados (> 10 x ULN) o si se diagnostica o sospecha miopatía.

En estudios con CRESTOR® no hubo evidencia de aumento de efectos musculosqueléticos cuando se administró rosuvastatina con otra terapia concomitante. Sin embargo, se ha observado mayor incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de HMG-CoA reductasa junto con ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, incluyendo gemfibrosil, ácido nicotínico, antimicóticos azoles y antibióticos macrólidos.

CRESTOR® debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes a miopatía, por ejemplo, disfunción renal, edad avanzada e hipotiroidismo, o en situaciones donde se pueda tener aumento en los niveles plasmáticos (véase Farmacocinética y farmacodinamia). CRESTOR® debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente con una condición seria aguda sugerente de miopatía o con predisposición a desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismos, trastornos metabólicos graves, alteraciones endocrinas y/o desórdenes electrolíticos o en status epilépticus).

Raza: Estudios farmacocinéticos muestran un incremento en la concentración plasmática de rosuvastatina en sujetos asiáticos en comparación con sujetos caucásicos (véase Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía de administración).

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: Pruebas farmacológicas no revelaron evidencia de efecto sedante con CRESTOR®. Por su perfil de seguridad, no se espera que CRESTOR® afecte la capacidad de manejar u operar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No se ha establecido la seguridad de CRESTOR® durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres con potencial de concebir deben utilizar me­didas anticonceptivas adecuadas (véase Contraindicaciones).


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

CRESTOR® es generalmente bien tolerado. Los eventos adversos observados por lo general son leves y transitorios. En estudios clínicos controlados, menos de 4% de los pacientes tratados con CRESTOR® fueron retirados de los estudios debido a reacciones adversas. Esta frecuencia de retiro fue comparable a la reportada en ­pacientes que recibieron placebo.

Comunes (>=1/100, < 1/10) cefalea, mialgia, astenia, estreñimiento, mareo, náusea, dolor abdominal.

Poco comunes (³ 1/1,000, <1/100) prurito, erupción cutánea y urticaria.

Raras (>= 1/10,000 < 1/1,000) miopatía, reacciones de hi­persensibilidad incluyendo angioedema y rabdomiólisis, pancreatitis.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a aumentar con dosis altas.

Efectos musculosqueléticos: Rara vez se han reportado ­casos de rabdomiólisis con rosuvastatina así como con otras estatinas comercializadas, ocasionalmente asociados con deterioro de la función renal.

Otros efectos: En un estudio clínico controlado a largo plazo se demostró que CRESTOR® no tuvo efectos dañinos sobre el cristalino.

En pacientes tratados con CRESTOR® no hubo deterioro en la función adrenocortical.

Experiencia durante la comercialización: Además de lo anterior, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la comercialización:

Trastornos musculosqueléticos:

Muy raro: Artralgia

Al igual que otros inhibidores de HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reportes de rabdomiólisis durante la comercialización son mayores con la dosis más alta comercializada.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: ictericia, hepatitis.

Raro: incremento en transaminasas hepáticas.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raro: Pérdida de la memoria.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Warfarina: La farmacocinética de la warfarina no se afecta considerablemente después de la coadministración con CRESTOR®. Sin embargo, al igual que otros inhibidores de HMG-CoA reductasa, la coadminis­tración de CRESTOR® y warfarina puede dar como resultado un aumento en INR (International Normalized Ranges) o tiempos de coagulación, en comparación con warfarina sola. En pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K se recomienda el monitoreo de INR, tanto al inicio como al término de la terapia con CRESTOR® o después de un ajuste de la dosis.

Ciclosporina: La coadministración de CRESTOR® con ciclosporina dio como resultado cambios no significativos en la concentración plasmática de ciclosporina. Sin embargo, el ABC (o-t) para rosuvastatina en estado estable aumentó hasta 7 veces más que lo observado en voluntarios sanos que recibieron la misma dosis (véase Dosis y vía de administración).

Gemfibrosil: El uso concomitante de CRESTOR® y gem­fibrosil da como resultado un aumento de 2 veces en Cmáx y ABC (o-t) de rosuvastatina (véase Dosis y vía de administración).

Lopinavir/ritonavir: En un estudio farmacocinético, la coadministración de CRESTOR® y un producto combinado con dos inhibidores de proteasa (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) en voluntarios sanos, se asoció con un incremento dos a cinco veces mayor en el estado estable del ABC(0-24) y la Cmáx, respectivamente. No se ha examinado alguna otra interacción entre CRESTOR® y otros inhibidores de proteasa.

Deberá tenerse en consideración el beneficio de usar CRESTOR® para reducción de lípidos en pacientes VIH que reciben lopinavir/ritonavir y el riesgo potencial de incrementar la exposición a rosuvastatina cuando se inicia y titula el tratamiento con CRESTOR®.

Antiácidos: La dosificación simultánea de CRESTOR® con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de aluminio y de magnesio dio como resultado una ­disminución de aproximadamente 50% en la concentración plasmática de rosuvastatina. Este efecto disminuyó cuando el antiácido se administró 2 horas después de CRESTOR®. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Enzimas del citocromo P-450: Resultados in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no tiene interacciones clínicamente significativas con el citocromo P-450 (como sustrato, inhibidor o inductor).

Otros medicamentos: No hubo interacciones clínica­mente significativas con anticonceptivos orales, digoxina o fenofibrato.

En estudios clínicos CRESTOR® se coadministró con agentes antihipertensivos, antidiabéticos y terapia de reemplazo hormonal. Estos estudios no produjeron ninguna evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Como con otros inhibidores de HMG-CoA reductasa, se ha observado un aumento relacionado con la dosis en las transaminasas hepáticas y CK en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina. Se han observado pruebas de urianálisis anormales (prueba con tira reactiva positiva para proteinuria) en un pequeño número de pacientes que han recibido CRESTOR® y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. La proteína detectada fue principalmente de origen tubular. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece espontáneamente al continuar la terapia y no es predictiva de enfermedad renal aguda o progresiva.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis repetidas y toxicidad genética, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

El rango de la dosis es 10-40 mg por vía oral una vez al día, pudien­do administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. La dosis de 5 mg puede ser administrada dividiendo la tableta ranurada de 10 mg.

La dosificación de CRESTOR® debe individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. La mayoría de los pacientes se controlan con la dosis inicial. Sin embargo, si se requiere, puede hacerse ajuste de la dosis después de 2 a 4 semanas (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Hipercolesterolemia primaria (incluyendo hiper­colesterolemia familiar heterocigótica), dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia aislada y tratamiento de aterosclerosis: La dosis inicial recomendada es 10 mg una vez al día.

Para pacientes con hipercolesterolemia severa (incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica), puede considerarse una dosis inicial de 20 mg.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, se recomienda una dosis de 20 mg una vez al día.

Uso en niños: La experiencia está limitada a un pequeño número de niños (8 años de edad en adelante) con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

Uso en ancianos: Se aplica el rango recomendado de la dosis.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: El rango recomendado de la dosis se aplica en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Para pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis de CRESTOR® no debe exceder de 10 mg al día (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se aplica el rango recomendado de dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática severa deben iniciar la terapia con CRESTOR® 10 mg.

Se ha observado un incremento en la concentración plasmática de rosuvastatina en estos pacientes, por lo que se debe valorar cuidadosamente el uso de dosis de CRESTOR® mayores a 10 mg (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Raza: Deberá considerarse una dosis inicial de 5 mg de CRESTOR® en pacientes asiáticos. Se ha observado aumento en la concentración plasmática de rosuvastatina en sujetos asiáticos (véase Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

El incremento en la exposición sistémica se deberá tomar en cuenta al tratar a pacientes asiáticos cuya hipercolesterolemia no esté adecuadamente controlada con dosis de hasta 20 mg/día.

Terapia concomitante: Se ha demostrado que CRESTOR® tiene eficacia aditiva cuando se utiliza en combinación con fenofibrato y niacina. CRESTOR® puede utilizarse también en combinación con secuestradores de ácidos biliares (véase Precauciones generales).

Interacciones que requieren ajustes a la dosis:

Ciclosporina: Se ha observado mayor concentración plasmática de rosuvastatina en pacientes que han recibido CRESTOR® y ciclosporina en forma concomitante. No se recomienda nigún rango de dosis de CRESTOR® en pacientes que estén bajo tratamiento con este medicamento.

Gemfibrosil: Se ha observado mayor concentración plasmática de rosuvastatina en sujetos que han recibido CRESTOR® y gemfibrosil en forma concomitante. Los pacientes que reciben esta combinación deben iniciar la terapia con CRESTOR® 10 mg una vez al día y no deben exceder una dosis de CRESTOR® de 20 mg una vez al día (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay un tratamiento específico en el caso de sobredosis. En este caso, debe tratarse al paciente de manera sintomática y deben instituirse medidas generales de apoyo según se requiera. Es poco probable que la hemodiálisis aporte algún beneficio.


PRESENTACIONES

Caja con 30 tabletas de 10 mg.

Caja con 10 tabletas de 20 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se use en el embarazo ni en la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos

 

Hecho en Puerto Rico por:

IPR Pharmaceuticals Inc.

Para:

AstraZeneca UK Limited

 Acondicionado y distribuido por:

AstraZeneca, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 177M2003, SSA IV

EEAR-07330022070053/RM2007