SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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TRITAZIDE 

Tabletas

HIDROCLOROTIAZIDA
RAMIPRIL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada TABLETA contiene:

Ramipril..................................... 2.5 y 5 mg

Hidroclorotiazida.................. 12.5 y 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Disminución de la presión arterial en hipertensión esencial, cuando se indica la terapia combinada.

TRITAZIDE® no es apropiado para el tratamiento de hipertensión que es el resultado de hiperaldosteronismo primario.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacodinamia: TRITAZIDE® tiene efectos antihipertensivos y diuréticos. Ramipril y la hidroclorotiazida se usan solos o en combinación durante la terapia antihi­pertensiva. Los efectos antihipertensivos de ambas sustancias son complementarios.

Los efectos de disminución de la presión arterial de ambos componentes son aditivos, mientras que la pérdida de potasio que acompaña a la acción de hidroclorotiazi- da se atenúa por medio del uso de ramipril.

Mecanismo de acción:

Ramipril: El metabolito activo del ramipril, el ramipri­lato, inhibe a la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I [sinónimos: enzi­ma convertidora de la angiotensina (ECA); cinasa II]. En plasma y tejidos esta enzima cataliza la conversión de angiotensina I en la sustancia vasocons­trictora activa, angiotensina II, y también participa en la degradación del vasodilatador activo, bradicinina. La menor formación de angiotensina II y la inhibición de la de- gradación de bradicinina producen vasodilatación.

Debido a que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de esta hormona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en animales de experimentación. Aún no se ha determinado, en qué medida esto es responsable también de ciertos efectos colaterales (por ejemplo: tos seca).

Los inhibidores de la ECA son eficaces también en pacientes con hipertensión hiporreninémica. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA es más baja en los pacientes hipertensos de raza negra (afro­caribeños; una población que normalmente es hipertensa con renina baja), que en los pacientes de otra raza.

Hidroclorotiazida: Es un diurético tiazídico que inhibe la reabsorción de sodio y de cloruro en el túbulo distal. El aumento de la excreción renal de estos iones se acompaña de incremento en la excreción por orina (debido a la unión osmótica del agua).

También aumenta la excreción de potasio y de magnesio, mientras que disminuye la del ácido úrico. Dosis altas aumentan la excreción de bi­car­bonatos, y el tratamiento a largo plazo disminuye la excreción del calcio.

Los posibles mecanismos del efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida pueden ser: modificación del equilibrio del sodio, disminución del volumen de plasma y agua extracelular, cambio en la resistencia vascular renal y respuesta reducida a la norepinefrina y a la angiotensina II.

Características farmacodinámicas:

Ramipril: La administración de ramipril causa una notable disminución en la resistencia arterial periférica, por lo general, sin cambios importantes en el flujo plas­mático renal, y en la velocidad de filtración glomerular.

La administración de ramipril en pacientes con hiper­tensión reduce la presión sanguínea en posición de pié y supina, sin incremento compensatorio de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto antihi­per­tensivo de una dosis única se hace aparente después de 1 a 2 horas de la administración oral. El efecto ­máximo de una dosis única se alcanza, por lo general, 3 a 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo que se produce con la administración de una sola dosis generalmente permanece durante 24 horas. El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuo con ramipril es aparente, por lo general, después de 3 a 4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihi­pertensivo se mantiene bajo terapia prolongada hasta por 2 años.

La suspensión súbita del ramipril no produce rebote excesivo, e incremento súbito en la presión sanguínea.

Hidroclorotiazida: La excreción de agua y de electrólitos inicia aproximadamente 2 horas después de la administración, alcanza su pico después de 3 horas a 6 horas y permanece durante 6 a 12 horas.

El efecto antihi­pertensivo inicia después de 3 a 4 días, y puede durar hasta una semana después de suspender la terapia. Bajo tratamiento prolongado, el efecto hipotensor también se observa a dosis inferiores a las necesarias para producir el efecto diurético.

El efecto hipotensor se acompaña de incrementos ligeros en la fracción de filtración, resistencia vascular renal y actividad de la renina plasmática.

Dosis únicas altas de hidro­clorotiazida causan dismi­nución: 1) del volumen plasmá­tico; 2) de la velocidad de filtra­ción glomerular; 3) del flujo plasmático renal y 4) de la presión arterial media.

Durante el tratamiento prolongado con dosis bajas, el volumen plasmático permanece disminuido mientras que el gasto cardiaco y la velocidad de filtración glomerular regresan a los niveles previos al tratamiento. La presión arterial media permanece baja y la resistencia vascular sistémica, disminuida.

Los diuréticos tiazídicos pueden inhibir la lactancia.

Farmacocinética:

Ramipril: El profármaco, ramipril, experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso que es esencial para la formación del único metabolito activo, el rami­prilato (hidrólisis, la cual ocurre principalmente en el hí­gado). Además de esta activación como ramiprilato, el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril dicetopiperazina (éster). El ramiprilato es glucuronizado también y transformado en ramiprilato dicetopiperazina (ácido).

Como resultado de este metabolismo/activación del pro­fármaco, aproximadamente el 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible.

Después de la administración oral de 2.5 y 5 mg de rami­pril, la biodispo­nibilidad de ramiprilato es de aproximadamente 45%, comparada con su disponibilidad después de la administración intravenosa de la misma dosis.

Después de administrar 10 mg de ramipril marcado ra­diactivamente por vía oral, aproximadamente 40% de la radiactividad total se excreta por heces, y cerca de 60% por orina. Luego de la administración intravenosa de ramipril aproximadamente 50 a 60% de la dosis se ha identificado en orina (como ramipril y metabolitos); cerca de 50% se elimina aparentemente por vía no renal. Después de administrar rami­prilato por vía intravenosa, aproximadamente 70% de la sustancia y sus metabolitos se encuentran en orina –lo que indica que la excreción por vía no renal es de aproximadamente 30%. Después de administrar 5 mg de ramipril por vía oral a pacientes con drenaje de los conductos biliares, aproximadamente se excretó la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos en orina y bilis, durante las primeras 24 horas.

En orina y bilis, aproximadamente 80 a 90% de los meta­bolitos se han identificado como ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido del ramipril y el ramipril dicetopiperazina representan aproximadamente 10 a 20% de la cantidad total, mientras que el ramipril no-metabo­lizado, aproximadamente un 2%.

Los estudios realizados en animales durante el periodo de lactancia, demostraron que ramipril se excreta por la leche materna.

Ramipril se absorbe rápidamente después de la administración oral, lo que se ha determinado con base en la radiacti­vidad recuperada en la orina, que representa sólo a una de las vías de eliminación. Su absorción es de por lo me­nos 56%.

La administración simultánea de ramipril con los alimentos no afecta de manera importante su absorción.

La concentración plasmática pico del ramipril se alcanza 1 hora después de su administración oral. La vida media de elimi­nación de ramipril es aproximadamente 1 hora. La concentración plasmática pico de ramiprilato se alcanza después de 2 a 4 horas de la administración oral de ramipril.

La concentración plasmática del ramiprilato declina de manera polifásica. La fase inicial de distribución y eliminación tiene una vida media de aproximadamente 3 horas, la cual es seguida por una fase intermedia (vida media de aproximadamente 15 horas), y por una fase terminal con concentraciones muy bajas de ramiprilato en plasma, y una vida media de aproximadamente 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la disociación lenta de ramiprilato de la unión estrecha pero saturable a la ECA. A pesar de esta fase terminal prolongada, una sola dosis diaria de 2.5 mg o más de ramipril, produce concentraciones plasmáticas de ramiprilato en estado estable, después de aproximadamente 4 días. La vida media “efectiva”, la cual es importante para la dosificación, es 13 a 17 horas bajo condiciones de dosis múltiples.

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es aproximadamente 90 l, y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es aproximadamente 500 l.

Estudios in vitro demostraron una constante inhibitoria global de ramiprilato de 7 pmol/l, y una vida media de disociación de ramiprilato de la ECA de 10.7 horas, lo que indica una elevada potencia.

La unión a proteínas del ramipril y de ramipri­lato es apro­ximadamente 73 y 56%, respectivamente.

En sujetos sanos de entre 65 y 76 años de edad, las ciné­ticas de ramipril y ramiprilato son semejantes a las de individuos jóvenes sanos.

La excreción renal de ramipri­lato se reduce en pacientes con insuficiencia renal. La depuración renal de ramiprilato se relaciona proporcionalmente con la depuración de crea­tinina. Esto da lugar a concentraciones plasmáticas elevada de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en las personas con función renal normal.

Cuando hay insuficiencia hepática y se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la insuficiencia hepática retrasa la activación de ramipril en ramiprilato y, en consecuencia, se incrementan las concentraciones plasmáticas de ramipril, y se retarda la eliminación de rami­prilato.

Al igual que en las personas sanas y en los pacientes con hipertensión, en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva tampoco se observó acumulación importante de ramipril y ramiprilato, después de la administración por vía oral de 5 mg de ramipril una vez al día, por más de dos semanas.

Hidro­clorotiazida: Aproximadamente 70% de la hidroclorotiazida se absorbe después de su administración oral; la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida es de aproximadamente 70% después de su administración oral.

Se alcanza una concentración plasmática pico de 70 ng/ml 1.5 a 4 horas después de la administración oral de 12.5 mg de hidroclorotiazida, de 142 ng/ml 2 a 5 horas después de la administración oral de 25 mg de hidroclorotiazida y, de 260 ng/ml 2 a 4 horas después de la ingestión oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40% de hidroclorotiazida se une a proteínas plas­máticas.

Hidroclorotiazida es excretada por vía renal casi cuan­titativamente (más del 95%) en forma intacta. Después de la administración oral de una dosis única, 50 a 70% es excretada en 24 horas. Cantidades perceptibles de la sustancia aparecen en la orina desde los 60 minutos posteriores a la ingestión.

La vida media de eliminación es 5 a 6 horas. En casos de insuficiencia renal, la excreción se reduce y la vida media se prolonga. La depuración renal de hidroclorotiazida se correlaciona estrechamente con la depuración de creatinina. En pacientes con velocidad de filtración glomerular menor a 10 ml/min, únicamente 10% de la dosis administrada se encontró en orina. Estudios más recientes indican que pequeñas cantidades del fármaco se excretan por vías no renales (bilis). Hidroclorotiazida pasa a la leche materna en pequeñas cantidades.

Ningún cambio importante en la farmacocinética de la hidroclorotiazida se ha señalado en caso de cirrosis hepática. No se dispone de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca.

La administración de ramipril e hidroclorotiazida no influye sobre la biodisponibilidad individual de cada uno de los componentes.


CONTRAINDICACIONES
TRITAZIDE® no debe administrarse a pacientes con:

• Hipersensibilidad al ramipril, a otro inhibidor de la ECA, a la hidroclorotiazida, a otros diuréticos tiazídi­cos, a sulfonamidas o a algunos de los componentes de la fórmula.

• Antecedentes de edema angioneurótico.

• Insuficiencia renal severa con depuración de creatinina inferior a 30 ml/min por 1.73 m2 de área de superficie corporal, y en pacientes dializados.

• Estenosis de la arteria renal con repercusión hemodinámica, bilateral o unilateral cuando existe un solo riñón.

• Trastornos electrolíticos de importancia clínica, los cuales pueden empeorar después del tratamiento con TRITAZIDE® (por ejemplo: hipocaliemia, hiponatremia o hipercalcemia).

• Insuficiencia hepática severa.

• Embarazo.

• Lactancia.

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tratamientos extracorpóreos que provocan contacto de la sangre con superficies de carga negativa, ya que dicho uso puede causar reacciones anafilactoides severas. Dichos tratamientos extracropóreos incluyen hemodiálisis o hemofiltración con determinadas membranas de flujo alto (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo), y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano.


PRECAUCIONES GENERALES
El tratamiento con TRITAZIDE® requiere una supervisión médica periódica.

Pacientes con sistema renina-angiotensina hiperestimulado: En el tratamiento de pacientes con un sistema renina-angiotensina hiperestimulado, debe procederse con particular cuidado (véase Dosis y vía de administración). Dichos pacientes se encuentran en riesgo de presentar una caída aguda y pronunciada de la tensión arterial, y un deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, especialmente cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA, o una dosis incrementada. Las dosis iniciales o los aumentos iniciales de la dosis deben estar acompañados de un monitoreo estricto de la tensión arterial, hasta el momento que ya no se espere una adicional reducción aguda de la tensión arterial.

Cabe esperar una activación considerable del sistema renina-angiotensina, por ejemplo: En pacientes con hipertensión grave y, en especial, maligna. La fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica.

En pacientes con insuficiencia cardiaca concomitante y, particularmente con la grave. Si la insuficiencia cardiaca es grave, la fase inicial del tratamiento requiere particular supervisión médica.

En pacientes con alteraciones hemodinámicamente relevantes en la precarga y postcarga ventricular izquierda (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral). La fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica. En pacientes con estenosis hemodiná­micamente relevante de la arteria renal. La fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica (véase Monitoreo de la función renal).

En pacientes previamente tratados con diuréticos. Cuando no es posible interrumpir el uso o reducir la dosis del diurético, la fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica

En los pacientes que existe o puede desarrollarse depleción hídrica o salina (como consecuencia de un consumo insuficiente de líquido o sal, o como resultado, por ejemplo, de diarrea, vómito y sudación excesiva, en casos en que la sustitución hídrica y salina es inadecuada).

En general, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o depleción salina antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardiaca dicha acción correctiva debe ser objeto de cuidadosas consideraciones, tomando en cuenta el riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estas condiciones han llegado a ser clínicamente relevantes, el tratamiento con TRITAZIDE® debe iniciarse o continuarse sólo si se toman medidas concomitantes apropiadas para impedir una caída excesiva de la tensión arterial y un deterioro de la función renal.

Pacientes con riesgo especial de caída pronunciada de la tensión arterial: En pacientes con riesgo especial de caída pronunciada de la tensión arterial (por ejemplo, pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro), la fase inicial del tratamiento requiere particular supervisión médica.

Personas de edad avanzada: Algunos pacientes de edad avanzada pueden responder con especial intensidad a los inhibidores de la ECA. Se recomienda valoración de la función renal, al inicio del tratamiento.

Monitoreo de la función renal: Se recomienda moni­torear la función renal, especialmente en las semanas iniciales del tratamiento con un inhibidor de la ECA. Se requiere un monitoreo particularmente cuidadoso en pacientes con:

Insuficiencia cardiaca.

Enfermedad renovascular, incluyendo pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de la arteria renal unilateral. En este último grupo de pacientes, hasta un aumento leve de la creatinina sérica puede ser indicativo de pérdida unilateral de la función renal.

Insuficiencia renal.

Trasplante de riñón.

Monitoreo electrolítico: El tratamiento con TRITA­ZI­DE® requiere monitoreo regular de sodio, potasio y calcio séricos, así como de glucosa y ácido úrico sanguíneos. Un monitoreo más frecuente del potasio sérico es necesario en pacientes con insuficiencia renal.

Monitoreo hematológico: Se recomienda monitorear el recuento de leucocitos con el fin de detectar una posible leucopenia. Se aconseja un monitoreo más frecuente en la fase inicial del tratamiento, en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes con enfermedad concomitan-te del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso o esclero­dermia), o en pacientes tratados con otros fármacos que pueden provocar alteraciones en el hemograma (véase Reacciones secundarias y adversas).

Otros: La aparición de edema angioneurótico durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA exige la interrupción inmediata de la administración del fármaco.

El edema angioneurótico puede abarcar la lengua, la glotis o la laringe. El tratamiento de urgencia del edema angioneurótico que pone en peligro la vida incluye la administración inmediata de epinefrina (subcutánea o por inyección intravenosa lenta), acompañada por un mo­nitoreo del ECG y de la tensión arterial. Es aconsejable mantener al paciente en observación durante por lo menos 12 a 24 horas, y darlo de alta únicamente cuando los síntomas se hayan resuelto por completo.

Aún no se cuenta con experiencia suficiente respecto al uso de TRITAZIDE® en niños.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, algunos síntomas de hipotensión, como aturdimiento o mareos) pueden deteriorar la capacidad de concentración y de reacción del paciente y, en consecuencia, representan un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de particular importancia, como por ejemplo, conducir vehículos u operar maquinaria.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
TRITAZIDE® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento. El embarazo debe evitarse en los casos en los que no es posible cambiar a un régimen de tratamiento sin inhibidores de la ECA y diuréticos, puesto que existe riesgo de daño para el feto.

Si el tratamiento con TRITAZIDE® es necesario durante la lactancia, la paciente no debe amamantar, con objeto de evitar que el niño ingiera pequeñas cantidades de ramipril e hidroclorotiazida con la leche materna.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Ya que TRITAZIDE® es un antihipertensivo, muchas de sus reacciones adversas son efectos secundarios a su acción hipotensora, lo que provoca contrarregulación adrenérgica o hipoperfusión orgánica. Otros efectos (por ejemplo efectos sobre el equilibrio electrolítico, determinadas reacciones anafilactoides o reacciones inflamatorias de las membranas mucosas) se deben a la inhibición per se de la ECA, o a otras acciones farmacológicas de ramipril o de hidro­clorotiazida.

Los siguientes efectos adversos se han observado durante la terapia con TRITAZIDE®, con sus componentes ramipril e hidroclorotiazida, con otros inhibidores de la ECA, o con diuréticos comparables, y, por lo tanto, puede presentarse:

Sistema cardiovascular y nervioso: Es poco común la presencia de síntomas y reacciones leves, como cefalea, trastornos del equilibrio, taquicardia, debilidad, somnolencia, aturdimiento o deterioro de la capacidad de reacción.

Son raros los casos con síntomas y reacciones leves, como edema periférico, rubor, mareos, tinnitus, fatiga, nerviosismo, depresión, temblor, intranquilidad, trastornos de la visión, trastornos del sueño, confusión, ansiedad, impotencia eréctil transitoria, palpitaciones, sudación, trastornos de la audición, somnolencia, trastornos de la regulación ortostática, así como con reacciones graves, como angina de pecho, arritmias cardiacas y síncope.

Rara vez se presenta hipotensión grave o precipitación o intensificación del fenómeno de Raynaud, y en casos aislados, isquemia miocárdica o cerebral, infarto del miocar­dio, ataque isquémico transitorio, enfermedad cerebro­vascular isquémica, exacerbación de los trastornos de perfusión debida a estenosis vascular o parestesia.

Riñón y equilibrio electrolítico: En casos poco comunes puede presentarse un aumento en la úrea y creatinina séricas, así como un deterioro de la función renal; y en casos aislados, una progresión a insuficiencia renal aguda.

En casos aislados puede desarrollarse nefritis intersticial durante el tratamiento con hidroclorotiazida.

En casos aislados puede agravarse una proteinuria preexistente (aunque los inhibidores de la ECA normalmente reducen la proteinuria).

TRITAZIDE® puede causar o contribuir a una caída en la concentración de sodio sérico, sobre todo cuando la ingestión de sal es restringida. Hidroclorotiazida puede contribuir o provocar hipocloremia, hipomagnesemia e hipercalcemia. Además, TRITAZIDE® puede contribuir al desarrollo o agravamiento de una alcalosis metabólica.

Rara vez, ramipril puede causar o contribuir a un aumento en la concentración de potasio sérico, mientras que hidro­clorotiazida puede causar o contribuir a una disminución en la concentración de potasio.

Así, durante la terapia con TRITAZIDE®, es posible tanto una disminución como un aumento en la concentración de potasio sérico. Los signos generales de trastornos en el balance de elec­trólitos son: cansancio, cefalea, somnolencia, confusión, apatía, calambres musculares, tetania, pero también debilidad muscular, trastornos gastrointestinales y sed intensa.

Puede ocurrir una excreción de fluido aumentada transitoriamente, en particular al inicio del tratamiento. Esto puede ser la expresión del efecto diurético de hidroclorotiazida, pero también de la compensación cardiaca.

Si se desarrolla depleción de fluido puede presentarse hemoconcentración –particularmente en pacientes de edad avanzada– o trombosis, especialmente en casos graves.

Tracto respiratorio, reacciones anafilácticas/ana­filactoides y cutáneas: Comúnmente se presenta tos seca (no productiva) irritativa. Esta tos suele agravarse de noche y cuando el paciente se encuentra acostado (es decir reclinado), y se observa con mayor frecuencia en mujeres y no fumadores.

Rara vez puede desarrollarse congestión nasal, sinusitis, bronquitis, broncospasmo y disnea.

La administración de hidroclorotiazida puede inducir neumonitis y edema pulmonar, debido probablemente a una reacción alérgica.

Son poco comunes los casos de edema angioneurótico leve mediado por fármacos (la incidencia de edema angioneurótico por inhibidores de la ECA parece ser mayor en pacientes de raza negra, en comparación con los pacientes de raza no negra).

Son raras las reacciones serias de este tipo y otras reacciones anafiláctoides no mediadas por fármacos, por ramipril o alguno de los componente de la fórmula.

Son poco comunes las reacciones cutáneas o de las mucosas como eritema, prurito o urticaria. Rara vez puede desarrollarse eritema maculopapular, exantema y enantema liquenoide, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia o fotosensibilidad; y en casos aislados pénfigo, exacerbación de psoriasis, exantema y enantema psoriasiforme o penfigoide u onicólisis.

Es posible que se presenten reacciones anafilácticas a hidrocloriatizada. La probabilidad y la severidad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a los venenos de insectos aumentan con la inhibición de la ECA. Se asu-me que este efecto también puede presentarse en relación con otros alergenos.

Tracto digestivo, hígado: Puede presentarse poco comúnmente náusea, aumento en las concentraciones séricas de enzimas hepáticas y/o bilirrubina, así como ictericia colestásica. Rara vez puede desarrollarse sequedad de la boca, glositis, reacciones inflamatorias de la cavidad bucal y del tracto gastrointestinal, malestar abdominal, dolor gástrico (incluyendo dolor tipo gastritis), trastornos digestivos, estreñimiento, diarrea, vómitos y concentraciones elevadas de enzimas pancreáticas. En casos aislados, pueden presentarse pancreatitis o daño hepático (incluyendo insuficiencia hepática aguda).

Reacciones hematológicas: Rara vez puede desarrollarse una disminución leve (y, en casos aislados, severa) en el recuento de eritrocitos y en el contenido de hemoglobina, así como en el recuento de leucocitos o de plaquetas. Puede presentarse agranulocitosis, pancitopenia y depresión de la médula ósea.

Es más probable que las reacciones hematológicas a los inhibidores de la ECA se presenten en pacientes con deterioro de la función renal y en pacientes con enfermedades concomitantes del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia), o en aquellos tratados con otros fármacos que pueden causar cambios en el hemograma (véase Interacciones medicamentosas y de otro género, y Precauciones generales).

En casos aislados puede desarrollarse anemia hemolítica.

Otros efectos adversos: Es poco común que se desarrolle conjuntivitis. Son raros los casos de calambres muscu­lares, reducción de la libido, pérdida del apetito y trastornos del olfato y del gusto (por ejemplo, sabor metálico), o de pérdida del gusto parcial y a veces total.

Puede ocurrir vasculitis, mialgia, artralgia, fiebre y eosinofilia, así como –en casos aislados– títulos elevados de anticuerpos antinucleares. Se ha descrito el desarrollo de lupus eritematoso, en relación temporal con la administración de hidroclorotiazida.

Durante la terapia con hidroclorotiazida –y, por ende, con TRITAZIDE®– pueden ocurrir concentraciones séricas aumentadas de ácido úrico. Esto puede provocar ataques de gota, particularmente en esos pacientes cuyas concentraciones de ácido úrico ya están elevadas.

Hidroclorotiazida puede disminuir la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus puede conducir a un deterioro del control metabólico. Una diabetes melli­tus latente puede hacerse manifiesta por primera vez.

Hidroclorotiazida puede causar un aumento en triglicé­ridos y colesterol sérico.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Alimentos: La absorción de ramipril no es afectada significativamente por los alimentos.

Interacciones medicamentosas:

Combinaciones contraindicadas: Tratamientos extra­corpóreos, que provocan contacto de la sangre con superficies de carga negativa, como hemodiálisis o hemofiltra­ción con determinadas membranas de flujo alto (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo), y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano: riesgo de reacciones anafilactoides severas (véase Contraindicaciones).

Combinaciones no recomendadas: Sales de potasio, diuréticos ahorrradores de potasio: posible aumento en la concentración de potasio sérico. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona), o con sales de potasio requiere una supervisión cercana del potasio sérico.

Combinaciones que requieren precaución: Agentes antihipertensivos y otras sustancias con potencial antihipertensivo (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): cabe prever una potenciación del efecto antihipertensivo (en lo que concierne a los diuréticos, véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Dosis y vía de administración).

Simpaticomiméticos vasopresores: estos pueden reducir el efecto antihipertensivo de TRITAZIDE®. En particular se recomienda la supervisión cercana de la tensión arterial. Además, el efecto de los simpaticomiméticos vaso­presores puede ser atenuado por hidroclorotiazida.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procaina­mida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el hemograma: aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (véase Precauciones generales).

Sales de litio: los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio. Esta reducción puede provocar concentraciones elevadas de litio sérico, y un aumento de la toxicidad por litio.

En consecuencia, deben monitorearse los niveles de litio en los pacientes que lo ingieren.

Agentes antidiabéticos (por ejemplo, insulina y sulfonilu­reas): los inhibidores de la ECA pueden reducir la resistencia a la insulina.

En casos aislados, dicha reducción puede provocar reacciones hipoglucémicas en pacientes tratados simutánea­mente con antidiabéticos.

Hidroclorotiazida puede atenuar el efecto de los antidiabé­ticos. Por lo tanto, se recomienda la supervisión particularmente cercana de la glucemia, en la fase inicial de la coadministración.

Combinaciones que requieren tomarse en cuenta: Antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, indometa­cina y ácido acetilsalicílico): posible atenuación del efecto de TRITAZIDE®, así como desarrollo de insuficiencia renal aguda o un aumento del potasio sérico.

Heparina: posible aumento de la concentración sérica de potasio.

Corticosteroides, carbenoxolona, grandes cantidades de liquorice, laxantes (en caso de uso prolongado), y otros fármacos caliuréticos: favorecen el desarrollo de hipo­ca­liemia. Preparaciones con derivados del digital: posible intensificación de la toxicidad de los derivados del digital, como resultado de los cambios en las concentraciones de electrólitos (por ejemplo, hipocaliemia, hipomagnesemia).

Metildopa: hemólisis probable.

Interacambiadores de iones como la colestiramina administrados enteralmente: reducen la absorción de hidroclorotiazida.

Relajantes musculares tipo curare: posible intensificación y prolongación del efecto de relajación muscular.

Alcohol: ramipril puede aumentar la vasodilatación, y así potenciar el efecto del alcohol.

Sal: un aumento del consumo de sal en la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo.

Tratamiento de desensibilización con alergenos: la inhibición de la ECA aumenta la probabilidad y severidad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a venenos de insectos. Se considera que este efecto también puede presentarse con otros alergenos.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
En casos poco comunes puede presentarse un aumento en la úrea y creatinina séricas.

En casos aislados puede agravarse una proteinuria preexistente (aunque los inhibidores de la ECA normalmente reducen la proteinuria).

TRITAZIDE® puede causar o contribuir a una caída en la concentración de sodio sérico, sobre todo cuando la ingestión de sal es restringida.

Rara vez, ramipril puede causar o contribuir a un aumento en la concentración de potasio sérico, mientras que hidroclorotiazida puede causar o contribuir a una disminución en la concentración de potasio. Así, durante la terapia con TRITAZIDE®, es posible tanto una disminución como un aumento en la concentración de potasio sérico.

Puede presentarse poco comúnmente aumento en las concentraciones séricas de enzimas hepáticas y/o bilirrubina. Rara vez se presentan concentraciones elevadas de enzimas pancréaticas.

Durante la terapia con hidroclorotiazida –y, por ende, con TRITAZIDE®– pueden ocurrir concentraciones séricas aumentadas de ácido úrico.

La hidroclorotiazida puede causar un aumento en trigli­céridos y colesterol sérico.

Pruebas para la función paratiroidea: Hidrocloro­tiazida estimula la reabsorción renal de calcio y puede causar hipercalcemia, lo que debe ser considerado al realizar las pruebas para valorar la función tiroidea.

Rara vez puede desarrollarse una disminución leve (y, en casos aislados, severa) en el recuento de eritrocitos y en el contenido de hemoglobina, así como en el recuento de leucocitos o de plaquetas. También puede presentarse agranulocitosis y pancitopenia.

En casos aislados puede desarrollarse anemia hemolítica.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Ramipril: Los estudios de toxicología reproductiva que se han llevado a cabo en la rata, el conejo y el mono no revelaron propiedades teratogénicas.

La fertilidad no se vio afectada en ratas macho o hembra.

La administración de ramipril a ratas hembra durante el periodo fetal y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías, con dosis de 50 mg/kg de peso corporal o más.

Cuando se administraron inhibidores de la ECA a mujeres en el segundo y tercer trimestre del embarazo, se registraron efectos perjudiciales en el feto y en el recién nacido, que incluyeron –a veces, conjuntamente con oligohidramnios (probablemente como consecuencia de deterioro de la función renal fetal)– deformaciones craneofaciales, hipoplasias pulmonares, contracturas de miembros fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible, así como muerte. También se registró en humanos prematurez, retardo del desarrollo intrauterino y persistencia del conducto de Botallo, aunque no es seguro que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a inhibidores de la ECA.

Numerosos estudios de mutagenicidad, en los que se emplearon varios sistemas de ensayo, no aportaron indicio alguno de que ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas. Los estudios de largo plazo en la rata y el ratón no proporcionaron indicio alguno de efecto carcinogénico.

Hidroclorotiazida: En estudios realizados en animales, hidroclorotiazida cruzó la placenta. Los estudios conducidos en ratones, ratas y conejos no proporcionaron indicio de efecto teratogénico.

Se dispone de experiencia en humanos sobre el uso del fármaco en más de 7,500 mujeres embarazadas. De éstas, 107 habían tomado hidroclorotiazida durante el primer trimestre. Se sospecha que puede desarrollarse trombocitopenia neonatal como resultado de la administración de hidro­clorotiazida en la segunda mitad del embarazo.

Es posible que los trastornos en el equilibrio electrolítico en la mujer embarazada puedan afectar al feto.

Hay evidencia limitada de genotoxicidad por hidrocloro­tiazida in vitro. Pueden deducirse de datos in vivo que la sustancia no es mutagénica.

Un estudio de carcinogenicidad realizado con hidrocloro­tiazida en ratones produjo evidencia de actividad carcinogénica con las dosis altas y en los animales macho (en forma de un aumento en la incidencia de neoplasia hepatocelular). No hubo evidencia de carcinoge­nicidad en ratones hembra. Un estudio realizado con hidrocloro­tiazida en ratas macho y hembra tampoco rindió ninguna evidencia de potencial carcinogénico.

Resumiendo estos resultados, puede asumirse que hidroclorotiazida carece de cualquier potencial neoplásico.

Ramipril + hidroclorotiazida: En estudios sobre embriotoxicidad, la combinación fue administrada en dosis diarias a ratas y a conejos, durante la fase sensible de la organogénesis. 1 mg/kg de peso corporal no deterioró el desarrollo del embrión. Dosis de 10 mg/kg de peso corporal y superiores condujeron a un retraso leve en el desa­rrollo del feto, lo cual se manifestó en la osificación esquelética retrasada y, en los niveles de dosis de 150 mg/kg de peso corporal y superiores, en peso corporal reducido y longitud de cuerpo reducida. El peso de la placenta también fue reducido.

Los dos estudios realizados en ratas y conejos revelaron que la combinación es algo más tóxica que cualquiera de los dos componentes individuales, pero ninguno de los estudios reveló algún indicio de efecto teratogénico de la combinación o de hidroclorotiazida.

Estudios sobre deterioro posible de la fertilidad y de la ca­pacidad reproductiva no fueron llevados a cabo con la combinación, puesto que no hay efecto tóxico sobre la base de los resultados obtenidos con los componentes solos.

Los estudios de mutagenicidad y de carcinogenicidad no fueron conducidos con la combinación, puesto que los resultados de pruebas con cada componente por separado no han demostrado ninguna evidencia de cualquier riesgo.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
La dosificación debe ajustarse de acuerdo con el efecto antihipertensivo deseado y a la tolerancia del paciente por el fármaco.

Las siguientes dosis son apropiadas en los casos donde no se presentan las condiciones especiales que se describen posteriormente:

Dosis inicial usual: 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidro­clorotiazida (1 tableta diaria de TRITAZIDE® 2.5/12.5 mg o ½ tableta de TRITAZIDE® 5/25 mg).

Si es necesario, la dosis puede incrementarse a intervalos de dos a tres semanas.

Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de rami­pril 50 mg de hidroclorotiazida (4 tabletas de TRITAZI­DE® 2.5/12.5 mg o 2 tabletas de TRITAZIDE® 5/25 mg.

Por lo general, se recomienda que la dosis diaria se administre en las mañanas como dosis única.

En la mayoría de los casos, la presión sanguínea disminuirá suficientemente después de la administración dia-ria de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida a 5 mg de ramipril/25 mg de hidroclorotiazida (1 a 2 tabletas de TRITAZIDE® 2.5/12.5 mg o ½ a 1 tableta de TRITA­ZIDE® 5/25 mg.

Condiciones especiales:

Dosificación en pacientes pretratados con diuréticos: En aquellos pacientes que han sido tratados previamente con diuréticos se deberá considerar la convenien­- cia de interrumpir la administración del diurético por lo menos dos a tres o (dependiendo de la du­ración del efecto del diurético) más días antes de iniciar el tratamiento con TRITAZIDE®, o cuando menos disminuir su dosificación.

En caso de que la interrupción no fuera posible, se recomienda iniciar el tratamiento con la menor dosis posible de ramipril (1.25 mg diarios) en combinación libre. Posteriormente, se recomienda cambiar a una dosis inicial diaria de no más de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida (1 tableta de TRITAZIDE® 2.5/12.5 mg ó ½ tableta de TRITAZIDE® 5/25 mg).

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: Pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 60 ml/min, por 1.73 m2 de área de superficie corporal: el tratamiento se inicia únicamente con ramipril a una dosis diaria de 1.25 mg.

Después de incrementar gradualmente la dosis de ramipril, hay que iniciar la administración de TRITAZIDE® a dosis diarias de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida (1 tableta de TRITAZIDE® 2.5/12.5 mg o ½ tableta de TRITAZIDE® 5/25 mg.

Dosis diaria máxima permitida: 5 mg de ramipril/25 mg de hidroclorotiazida (2 tabletas de TRITAZIDE® 2.5/12.5 mg ó 1 tableta de TRITAZIDE® 5/25 mg).

Administración: Las tabletas de TRITAZIDE® deben ingerirse con suficiente cantidad de líquido (aproximadamente ½ vaso). Las tabletas no deben masticarse o molerse.

TRITAZIDE® puede tomarse antes, durante o después de los alimentos.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Síntomas La sobredosificación puede causar diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con hi­po­tensión marcada, choque), bradicardia, trastornos elec-tro­líticos, insuficiencia renal, arritmias cardiacas, deterio­ro de la conciencia hasta e inclusive coma, convulsiones cerebrales e íleo paralítico.

En pacientes con obstrucción del flujo urinario (por ejemplo, por hiperplasia prostática), una diuresis repentina puede inducir retención urinaria aguda con sobredila­ta­ción de la vejiga.

Manejo: Desintoxicación primaria con, por ejemplo, lavado gástrico, administración de adsorbentes, sulfato de sodio (si es posible durante los primero 30 minutos). En caso de hipotensión debe considerarse la administración de agonistas a1-adrenérgicos (por ejemplo norepinefrina, dopamina) y angiotensina II (angiotensinamida), además del reemplazo de electrólitos y volumen.

No se cuenta con experiencia sobre la eficacia de la diuresis forzada, cambio del pH urinario, hemofiltración o diá­lisis, para acelerar la eliminación de ramipril o ramipri­lato. Si a pesar de esto todavía se considera la diálisis o hemofiltración, consulte Contraindicaciones.

Hidroclorotiazida dializable.


PRESENTACIONES
Caja con 16 y 32 tabletas con 2.5 mg de ramipril y 12.5 mg de hidroclorotiazida en envase de burbu­ja.

Caja con 16 y 32 tabletas con 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida en envase de bur­buja.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V.





Reg. Núm. 086M96, S. S. A. IV

AEAR-03361202112/RM2004