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PREMELLE 

Grageas

ESTRÓGENOS CONJUGADOS
MEDROXIPROGESTERONA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

PREMELLE* Continuo:

Cada gragea de color rosa en PREMELLE* Continuo contiene:

Estrógenos conjugados de origen equino        0.625 mg

Medroxiprogesterona                                    2.5 mg

Excipientes, c.b.p. 1 gragea.


DESCRIPCION

PREMELLE* incluye 2 diferentes tipos de compuestos activos: estrógenos conjugados de origen equino y acetato de medroxiprogesterona. La concentración de los estrógenos conjugados de origen equino es de 0.625 mg, y del acetato de medroxiprogesterona es de dos diferentes: 2.5 y 5.0 mg, para las presentaciones continua y cíclica, respectivamente.

PREMELLE* Continuo, presentación con 28 grageas de color rosa; es una combinación fija de 0.625 mg de estrógenos conjugados de origen equino y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en cada gragea.

Los estrógenos conjugados de origen equino presentes en las grageas de PREMELLE* Continuo son una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina.

Contienen como componentes concomitantes, conjugados de sulfato sódico, 17▀-estradiol, 17▀-dihidroequilina, 17▀-dihidroequilenina, 17a-dihidroequilina, 17a-estradiol, estrona, equilina, 17-a-dihidroequilenina, D8,9-dehidroestrona, y equilenina.

El acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona.

Desde un punto de vista químico, el acetato de medroxiprogesterona es pregn-4-ene-3, 20 diona, 17-(acetiloxi)-6-metil (6a). La fórmula estructural es:







INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Terapia de reemplazo hormonal.

Tratamiento de síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

Tratamiento de atrofia vulvar y vaginal. Cuando se prescribe únicamente para el tratamiento de síntomas de atrofia vulvar y vaginal, se deben considerar productos vaginales tópicos.

Prevención y tratamiento de la osteoporosis. Cuando se prescribe únicamente para la prevención y tratamiento de osteoporosis, la terapia deberá ser considerada únicamente para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis y para aquellas en que no se considera una medicación no estrogénica.

La TRH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir la enfermedad cardiovascular o demencia (véase también Advertencias especiales, Riesgo cardiovascular y demencia).

Los beneficios y riesgos de la TRH siempre deberán sopesarse cuidadosamente, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos cuando la terapia continúa (véase Advertencias especiales). Se deberán prescribir los estrógenos con o sin progestágenos a las menores dosis efectivas y con la duración más corta que sea consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, se deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.

PREMELLE* Continuo, está indicado en mujeres con útero, con el objetivo de disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial que se asocia cuando se utiliza sólo estrógenos conjugados de origen equino en estas pacientes.

En pacientes histerectomizadas, se recomienda el tratamiento con estrógenos conjugados de origen equino exclusivamente.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética:

Absorción: Los estrógenos conjugados de origen equino son solubles en agua y se absorben bien desde el tracto gastrointestinal posterior a su liberación de la gragea. PREMELLE* Continuo contiene AMP (acetato de medroxiprogesterona) que es liberada inmediatamente, mientras que los estrógenos conjugados de origen equino son liberados lentamente a lo largo de varias horas. La concentración plasmática máxima de los estrógenos conjugados y no conjugados se alcanza entre las 4 a 10 horas posteriores a la administración de la dosis. La absorción del AMP es rápida desde el tracto gastrointestinal, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 2 a 4 horas posteriores a la administración.

Distribución: Los estrógenos conjugados de origen equino, pueden unirse a la albúmina y aquellos no conjugados se unen a la albúmina y a la globulina fijadora de hormona sexual (GFHS; sexual hormone binding globuline, SHBG). La vida media de disposición de la fase terminal aparente de varios estrógenos es prolongada, debido a la lenta absorción, y fluctúa entre 10 a 24 horas. El acetato de medroxiprogesterona se une en 90% a proteínas plasmáticas, pero no se une a la GFHS. El acetato de medroxiprogesterona tiene una vida media de 24 a 36 horas.

Metabolismo: El metabolismo e inactivación de los estrógenos ocurre principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos desde el intestino y llevados de regreso al hígado a través del sistema venoso portal. El metabolismo y eliminación del acetato de medroxiprogesterona ocurre principalmente en el hígado vía hidroxilación, con subsecuente conjugación; la excreción es a través de la orina.

Excreción: Los estrógenos son solubles en agua, altamente acídicos e ionizados en los líquidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones; la reabsorción tubular es mínima. La mayoría de los metabolitos del AMP son excretados a través del riñón como conjugados glucurónidos, con sólo pequeñas cantidades excretadas como sulfatos.

Farmacología clínica: Los estrógenos endógenos son en gran medida responsables del desarrollo y mantenimiento del aparato reproductor femenino y las características sexuales secundarias.

Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y al nivel del receptor es sustancialmente más potente que sus metabolitos, estrona y estriol. La fuente primaria de estrógenos en las mujeres en etapa adulta con ciclos normales, es el folículo ovárico que secreta 70 a 500 Ág de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayor parte de los estrógenos endógenos, secretados por la corteza adrenal, se producen por la conversión de androstenediona a estrona en los tejidos periféricos. Así, en las mujeres posmenopáusicas, la estrona y su forma conjugada, sulfato de estrona, son los estrógenos circulantes más abundantes.

En aquellos tejidos capaces de responder a los estrógenos, éstos actúan a través de la unión a receptores nucleares. Hasta la fecha, se han identificado dos receptores de estrógenos. Estos varían en proporción de tejido a tejido.

Los estrógenos circulantes modulan la secreción pituitaria de gonadotropinas, hormona luteinizante (HL) y hormona estimulante de los folículos (HEF) a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La terapia de reemplazo de estrógenos reduce los niveles elevados de estas gonadotropinas en mujeres posmenopáusicas.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados administrados, son semejantes a los estrógenos endó­genos. Aquellos tejidos que responden a los estrógenos (órganos genitales femeninos, mama, hipotálamo, hipófisis), éstos entran a las células y son transportados al núcleo. Como resultado de la acción de los estrógenos, se produce síntesis de RNA específico y de proteínas.

El AMP proporciona su efecto benéfico sobre el endometrio en parte al disminuir los receptores de estradiol nucleares y disminuir la síntesis de ADN epitelial en el tejido endometrial.

Se han observado efectos androgénicos y anabólicos del acetato de medroxiprogesterona (AMP); aparentemente carece de actividad estrogénica significativa.

Estudio de memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres: El estudio de memoria de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI), enroló 4,532 mujeres de 65 años y mayores (más de la mitad de ellas eran de más de 70 años en el punto de partida) para valorar los efectos de 0.625 mg de los estrógenos conjugados más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en la incidencia de la demencia probable.

Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo de estrógenos/progestágeno (45 por 10,000 años-mujer) fueron diagnosticadas con demencia probable comparado con 21 mujeres en el grupo placebo. El riesgo relativo de una demencia probable en el grupo de TRH fue de 2.05 (95% IC, 1.21 a 3.48) comparado con el placebo.

La diferencia entre los grupos se volvió aparente en el primer año de tratamiento. Se desconoce si estos hallazgos aplican a mujeres posmenopáusicas más jovenes (véase Precauciones generales).

Eficacia clínica.

Síntomas vasomotores: En aproximadamente 80% de las mujeres, las disminuciones en las hormonas ováricas dan como resultado la presencia de bochornos (percepción de calor intenso en la cara y el tronco superior, con eritema y sudaciones). Estos síntomas vasomotores se observan en mujeres durante la menopausia, espontánea o inducida quirúrgicamente. Sin embargo, los bochornos pueden empezar antes de la desaparición de la menstruación. En un estudio doble ciego, paralelo, aleatorio, se confirmó una disminución significativa en los bochornos que experimentaban las mujeres posmenopáusicas y que recibieron PREMELLE*.

Osteoporosis: Las medidas generales principales para la prevención de la osteoporosis son el ejercicio de preferencia con peso, una ingesta de calcio adecuada, y cuando esté indicado, los estrógenos.

Las mujeres posmenopáusicas absorben el calcio de la dieta en forma menos eficiente que las mujeres premenopáusicas. Por lo tanto, requieren en promedio de 1,500 mg/día de calcio, para permanecer con un balance de calcio neutral. La ingesta promedio de calcio en la dieta es de 400-600 mg/día.

Por lo tanto, cuando no esté contraindicada, la complementación con calcio puede ser útil para mujeres con una ingesta dietética subóptima.

Existen estudios que han demostrado una disminución de 60% en las fracturas de cadera y muñeca en aquellas mujeres cuya TRH (Terapia de Reemplazo Hormonal) se inició a los pocos años después de la menopausia. Cuando el tratamiento hormonal es interrumpido, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del periodo posmenopáusico inmediato.

En las mujeres en general, la menopausia temprana es uno de los predictores más importantes en el desarrollo de osteoporosis. Otros factores asociados incluyen: factores genéticos, estilo de vida y la dieta.

Vaginitis atrófica y uretritis atrófica asociadas con la deficiencia estrogénica: En ausencia de estimulación estrogénica, los tejidos vulvares y vaginales se contraen, las paredes de la vagina se adelgazan y secan y desaparecen los pliegues vaginales. Pueden presentarse hipersensibilidad y prurito, con disuria y dispareunia resultantes. El coito puede causar fisuras y ulceraciones del tejido, con manchado o sangrado. Estos cambios son reversibles con la administración del tratamiento estrogénico de reemplazo.

El subestudio de estrógeno más progestina se suspendió también prematuramente, según la regla predefinida de suspensión, después de un promedio de seguimiento de 5.2 años de tratamiento, el riesgo incrementado de cáncer de mama y eventos cardiovasculares, en ese momento, excedieron los beneficios especificados (como una reducción del cáncer colorrectal y fractura de cadera). Los resultados del subestudio de estrógenos más progestina de la WHI que incluyó a 16,608 mujeres (edad promedio de 63 años; rango de 50 a 79, 83.9% blancas, 6.8% de raza negra, 5.4% hispanas, 3.9% otras) durante un seguimiento promedio de 5.6 años se presenta en la tabla que se muestra abajo. Estos resultados reflejan los datos adjudicados centralmente después de un seguimiento promedio de 5.6 años.

En el subestudio de estrógenos más progestina de la WHI, se encontró un incremento en el riesgo de CC asociado con la terapia hormonal combinada (RR 1.24, intervalo de confianza nominal [ICn] del 95% 1.00-1.54). Este riesgo fue más evidente durante el primer año de estudio (RR 1.81, ICn del 95% 1.09-3.01). El RR de cáncer de mama invasivo (RR 1.24, ICn del 95% 1.01-1.54) se vio incrementado en mujeres que recibían terapia hormonal combinada. El subestudio también reportó un incremento estadísticamente significativo en el RR de evento vascular cerebral en general. (RR 1.31, ICn del 95% 1.02-1.68), evento vascular cerebral de tipo isquémico (RR 1.44, ICn del 95% 1.09-1.90), trombosis venosa profunda (TVP) (RR 1.95, ICn del 95% 1.43-2.67) y EP (RR 2.13, ICn del 95% 1.45-3.11). Se encontró que los estrógenos más progestina incrementan la densidad mineral ósea en comparación con placebo (3.7% contra 0.14%, P > 0.001), después de tres años.

Se observó una reducción estadísticamente significativa en el RR de fracturas de: cadera (RR 0.67, ICn del 95% 0.47-0.96), vértebra (RR 0.65, ICn del 95% 0.46-0.92), antebrazo/muñeca (RR 0.71, ICn del 95% 0.59-0.85) y fracturas en general (RR 0.76, ICn del 95% 0.69-0.83) en asociación con el uso de estrógenos más progestina.

El uso de estrógenos más progestina se asoció con una disminución estadísticamente significativa del riesgo de cáncer colorrectal invasivo (RR 0.56, ICn del 95% 0.38-0.81) a pesar de que, para el momento del diagnóstico del cáncer colorrectal en usuarias de hormonas combinadas, éste se encontraba más avanzado. Los análisis adicionales no demostraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo relativo de cáncer de endometrio (RR 0.81, ICn del 95% 0.48-1.36) o cervicouterino (RR 1.44, ICn del 95% 0.47-4.42) en pacientes con reemplazo de hormonas combinadas contra placebo. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el subestudio de estrógenos más progestina no reportó un efecto estadísticamente significativo sobre la muerte debida a otras causas (RR 0.92, ICn del 95% 0.74-1.14), ni sobre el riesgo de mortalidad en general (RR 0.98, ICn del 95% 0.82-1.18). Estos intervalos de confianza no han sido ajustados para observaciones múltiples y comparaciones múltiples.










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El subestudio de estrógenos solos fue suspendido en una fase temprana ya que se observó un incremento en el riesgo de enfermedad vascular cerebral y se estimó que no aportaría información adicional respecto a los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en cuanto a los puntos finales primarios predeterminados. Los resultados del subestudio de estrógenos solos, que incluyó a 10,739 mujeres (edad promedio de 63 años en un rango de 50 a 79 años; 75.3% de raza blanca, 15.1% de raza negra, 6.1% hispanas, 3.6% otras) tras un seguimiento promedio de 6.8 años se presentan en la tabla correspondiente. En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, no hubo un efecto significativo global en el riesgo relativo (RR) de CC (0.95, intervalo de confianza nominal de 95% [ICn] 0.79-1.16); se reportó un RR ligeramente elevado de CC en el periodo temprano de seguimiento y disminuyó con el tiempo. No hubo un efecto significativo en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, ICn del 95% 0.62-1.04) o cáncer colorrectal (RR 1.08, ICn del 95% 0.75-1.55) reportado. El uso de estrógenos se asoció con un riesgo aumentado con significancia estadística de evento cerebral vascular (RR 1.37, ICn del 95% 1.09-1.73) y trombosis venosa profunda (TVP) (RR 1.47, ICn del 95% 1.06-2.06). La RR de EP (RR 1.37, ICn del 95% 0.90-2.07) no aumentó significativamente. Un riesgo reducido con significancia estadística de fracturas de cadera, vertebral y total se reportó con el uso de estrógenos (RR 0.61, ICn del 95% 0.41-0.91), (RR 0.62, ICn del 95% 0.42-0.93), y (RR 0.70, ICn del 95% 0.63-0.79), respectivamente. El subestudio de estrógenos solos no reportó un efecto con significancia estadística sobre muerte por otras causas (RR 1.08, ICn del 95% 0.88-1.32) o un efecto en el riesgo de mortalidad global (RR 1.04, ICn del 95% 0.88-1.22). Estos intervalos de confianza no están ajustados para múltiples aspectos y múltiples comparaciones.









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Estudio de la memoria de la iniciativa de la salud en mujeres: En el estudio de la memoria de la iniciativa de la salud en mujeres (WHIMS), un estudio ancilar del WHI, se aleatorizó con ECE más MPA (0.625 mg/2.5 mg diariamente) o placebo a una población de 4,532 mujeres de una edad de 65 a 79 años. En una segunda población del WHIMS se aleatorizaron con ECE (0.625 mg diariamente) o placebo a 2,927 mujeres histerectomizadas, de 65-79 años. Después de un seguimiento promedio de 4 años, se observó en el grupo de estrógenos-más-progestina comparado con placebo un riesgo relativo de 2.05 (95% IC 1.21-3.48) para probable demencia. En el grupo de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, se reportó un riesgo relativo comparado con placebo de 1.49 (95% IC 0.83-2.66) para probable demencia.

Cuando los datos de las dos poblaciones se globalizaron como se planeó en el protocolo del WHIMS, el riesgo relativo global reportado para probable demencia fue de 1.76 (IC del 95% 1.19-2.60). Ya que este estudio fue conducido en mujeres de 65-79 años, no se sabe si estos hallazgos aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Véase Precauciones generales, Demencia).

Seguridad clínica:

Adición de un progestágeno: En la terapia de reemplazo estrogénico (TRE), la justificación clínica para la adición de un progestágeno en mujeres posmenopáusicas con útero, consiste en reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, una alteración posiblemente precursora del cáncer endometrial.

Los estudios clínicos han demostrado que la administración de PREMELLE* Continuo se asocia con una disminución significativa en la incidencia de hiperplasia endometrial.

Más aún, otros estudios han revelado un riesgo menor de cáncer endometrial cuando la terapia de reemplazo de estrógenos se asocia con un progestágeno. La adición de un progestágeno a la terapia de reemplazo estrogénico, no afecta la eficacia de esta última.

Efectos sobre el endometrio: En un estudio clínico de un año de duración, en 1,376 mujeres asignadas aleatoriamente a PREMELLE* Continuo 0.625 mg/2.5 mg (Grupo A, n = 340), PREMELLE* Continuo 0.625 mg/ 5 mg (Grupo B, n = 338), PREMELLE* Secuencial 0.625 mg/ 5 mg (Grupo C, n = 351), o Premarin* 0.625 mg (n = 347), los resultados de biopsias, evaluables, a 12 meses (n = 279 para el Grupo A, 274 para el Grupo B, 277 para el grupo C, y 283 para Premarin*, mostraron un menor riesgo de hiperplasia endometrial en los dos grupos de tratamiento con PREMELLE* Continuo (menos de 1%) y en el grupo de tratamiento con PREMELLE* Secuencial (menos de 1%; 1% cuando se incluyó hiperplasia focal), comparados con el grupo de Premarin* (8%; 20% cuando se incluyó hiperplasia focal). Véase siguiente tabla.









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Control del sangrado: El tratamiento con PREMELLE* Continuo puede asociarse con diversos tipos de patrones de sangrado.

Con respecto a esto, el espectro va desde la ausencia de sangrado hasta el sangrado irregular.

Los sangrados con frecuencia consisten en pérdidas ligeras a moderadas.

Estos sangrados pueden desaparecer con el uso de PREMELLE* Continuo. En un estudio clínico con duración de un año, se midieron las pérdidas por sangrado y manchado durante los últimos siete ciclos de tratamiento con PREMELLE* Continuo.

Los resultados mostraron que un porcentaje considerablemente mayor de mujeres que tomaron el esquema con 5.0 mg en PREMELLE* Continuo no sufrió sangrado o manchado, en comparación con el grupo de mujeres que recibió el esquema con 2.5 mg en PREMELLE* Continuo.







CONTRAINDICACIONES

Sospecha o diagnóstico de embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Sangrado genital anormal no diagnosticado.

Cáncer de mama conocido, sospechado o antecedente previo.

Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).

Presencia activa o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, apoplejía, infarto del miocardio).

Disfunción o enfermedad hepática en tanto las pruebas de la función hepática no hayan regresado a valores normales.

No deberá utilizarse PREMELLE* en pacientes hipersensibles a sus ingredientes.


PRECAUCIONES GENERALES

Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH, deberá realizarse una historia clínica personal y familiar completa que incluya una exploración física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento, deberá excluirse embarazo. En mujeres bajo TRE/TRH, deberán llevarse a cabo revisiones periódicas y evaluaciones minuciosas de los riesgos/beneficios.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestágenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.

Hipertrigliceridemia: Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos con pancreatitis durante el tratamiento con estrógenos en esta población. Deberá darse seguimiento estricto a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica u hormonal.

Alteración de la función hepática: Las pacientes con alteración de la función hepática pueden metabolizar de manera deficiente los estrógenos/progestágeno.

Antecedentes de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, deberá tenerse precaución, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento.

Adición de un progestágeno cuando una mujer no ha tenido una histerectomía. Estudios de la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diario con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial comparado con aquella que induciría el tratamiento con estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor de cáncer endometrial.

En un subgrupo de WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica) no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestágenos en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos solos. Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (véase en Advertencias especiales, Cáncer de mama); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, reducción de las HDL, incremento en LDL), y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.

Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TRE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos.

En un gran estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TRE sobre la presión arterial.

La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos, y en mujeres con estos padecimientos deberá utilizarse con precaución. La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TRE.

Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los síntomas en aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (véase en Advertencias especiales, Cáncer endometrial).

Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal.

Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona del estudio de memoria de la Iniciativa de Salud (WHI) en mujeres, 44% (n=7,320) tenían 65 años y más, mientras 6.6% (n=1,095) eran de 75 y más (véase en Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica). No se observaron diferencias significativas en los riesgos relativos entre sujetos de 65 años y más comparados con los sujetos sanos. Había un riesgo relativo mayor no fatal de apoplejía y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más comparado con sujetos más jóvenes.

En las mujeres mayores de 75 años, el incremento del riesgo de evento vascular cerebral no fatal y de cáncer de mama invasivo que se observó en el grupo de estrógenos más progestina comparado con placebo fue de 75 contra 24 por 10,000 personas/años y de 52 contra 12 por 10,000 personas/años, respectivamente.

Del número total de sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona del estudio (WHI), 44% (n = 7,320) tenían 65-74 años, mientras el 6.6% (n = 1,095) eran de 75 y más (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Había un riesgo relativo mayor de apoplejía no mortal y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más comparado con sujetos más jóvenes. En mujeres de más de 75 años, el riesgo incrementado de apoplejía no mortal y cáncer de mama invasivo observado en el grupo de la combinación de estrógenos más progestina comparado con el grupo de placebo fue de 75 vs 24 por 10,000 persona-años y 52 vs 12 por 10,000 persona-años, respectivamente.

En el WHIMS, fueron aleatorizadas a ECE (0.625 mg) o placebo 2,947 mujeres histerectomizadas, de 65-79 años; 81% (n = 2,383) eran de 65 a 74 mientras 19% (n = 564) eran de 75 y más.

Aproximadamente el 50% de las mujeres no tenían antecedente previo de TE. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia con el uso de estrógenos solos fue de 37 casos por 10,000 persona-años comparado con 25 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 1.49, 95% IC 0.83-2.66). (Véase Precauciones generales).

La segunda población de WHIMS, que incluía 4,532 mujeres de 65 años y mayores, fue observada durante 4 años en promedio; 82% (n = 3,729) tenía entre 65 y 74 años mientras el 18% (n = 803) tenía 75 años o más. La mayoría de las mujeres (80%) no había recibido TRH previamente. Después de un seguimiento promedio de 4 años, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia con estrógenos más progestina fue de 45 casos por 10,000 personas/años, comparada con 21 casos por 10,000 personas/años con placebo (RR 2.05, IC del 95% 1.21-3.48) (véase Precauciones generales, Demencia).

La enfermedad de Alzheimer fue la clasificación más frecuente que se le dio a los casos de probable demencia tanto del grupo con tratamiento como del grupo con placebo.

El 79% de las casos de probable demencia ocurrieron en el 56% de mujeres que eran mayores de 70 años en el grupo de EEC y el noventa por ciento de los casos de probable demencia ocurrió en el 54% de las mujeres que eran mayores de 70 en el grupo de EEC más AMP. (Véase Precauciones generales, Demencia).

Cuando los datos de las dos poblaciones se combinaron, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia ya fuera con TRE o TRH fue de 41 casos por 10,000 personas/años comparado con 23 casos por 10,000 personas/años con placebo (RR 1.76, IC del 95% 1.19-2.60).

Advertencias especiales:

General: La TRH ha sido asociada con un riesgo aumentado de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares.

La TRH no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedad cardiovascular o demencia.

Deberán valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TRH, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos si la terapia continúa. Se deberán prescribir los estrógenos con o sin progestágenos a las dosis efectivas menores y por la duración más corta que sea consistente con los objetivos del tratamiento y los riesgos para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, se deberá asumir que los riesgos de la TRH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.

Riesgo cardiovascular: La TRH ha sido asociada con un riesgo mayor de infarto del miocardio (IM), así como apoplejía, trombosis venosa y embolia pulmonar (EP).

Las pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deberán mantenerse bajo observación cuidadosa.

Apoplejía: En el subestudio de estrógenos-más-progestina del WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica), se reportó un incremento estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres que recibiendo la combinación de estrógeno/progestina comparado a las mujeres recibiendo placebo (31 vs 24 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo se demostró después del primer año y persistió.

En el subestudio de estrógenos-solos del WHI, se reportó un incremento estadísticamente significativo de riesgo de apoplejía en mujeres recibiendo estrógenos solos comparados con las mujeres recibiendo placebo (45 vs. 33 por 10,000 persona-años). El riesgo incrementado se observó durante un año y persistió.

Enfermedad coronaria: En el subestudio de estrógenos-más progestina se reportó un riesgo no estadísticamente significativo mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como IM no fatal, IM asintomático o muerte debida a CC) en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos/progestágeno comparado con mujeres que recibieron placebo (39 contra 33 por 10,000 personas/año). Se demostró en el año uno un incremento en el riesgo relativo, y se reportó en los años dos a cinco una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo.

En el subestudio de estrógenos solos de la WHI no se observó efecto global sobre la cardiopatía coronaria (CC) en las mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con placebo.

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (el Estudio del Corazón y Reemplazo de estrógenos/progestágeno HERS, por sus siglas en inglés), la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no demostró beneficio cardiovascular.

Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los años subsecuentes.

Del estudio HERS original, 2,321 mujeres aceptaron participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en conjunto. El índice de eventos de CC fue comparable entre mujeres en el grupo tratado con hormonas y el grupo placebo en el HERS, HERS II, y en conjunto.

Tromboembolia venosa: En el subestudio de estrogenos más progestina de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica), se reportó una tasa estadísticamente significativa mayor del doble de TEV (trombosis venosa profunda TVP y EP) en mujeres que recibieron estrógenos/progestágeno combinados comparado con mujeres que recibieron placebo (35 vs 17 por 10,000 persona-años). Se demostró también un incremento estadísticamente significativo en el riesgo de ambos TVP (26 vs. 13 por 10,000 persona-años) y EP (18 vs. 8 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año y persistió.

En el subestudio de estrógenos solos de WHI, se reportó que el riesgo de TEV se incrementa en mujeres que consumen estrógenos naturales conjugados de origen equino (30 contra 22 por 10,000 personas/años), aunque sólo el incremento en el riesgo de TVP alcanzó significancia estadística (23 vs 15 por 10,000 persona-años). El incremento en el riesgo de TEV se observó durante los dos primeros años.

Si es posible, los estrógenos deberán ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo asociado con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.

Los factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen, pero no están limitados a, la historia personal o historia familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico.

Neoplasias malignas:

Cáncer de mama: En algunos estudios el uso de la TRE y TRH se ha asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama. En el subestudio de estrógenos más progestina de WHI, después de una media de seguimiento de 5.6 años, un subestudio reportó un incremento en el riesgo de cáncer de mama (RR 1.24, ICn del 95% 1.01-1.54); los tumores invasivos de mama fueron de mayor tamaño y diagnosticados en etapas más avanzadas en el grupo de tratamiento activo en comparación con el grupo de placebo. El riesgo absoluto relativo fue de 41 vs 33 casos por 10,000 persona-años, para el estrógeno más progestina comparado con placebo respectivamente. La enfermedad metastásica resultó infrecuente y sin diferencias aparentes entre ambos grupos. Otros factores de pronóstico como el subtipo histológico, grado y estado de receptores hormonales no presentaron diferencias entre los grupos.

En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, después de un seguimiento promedio de 7.1 años; el consumo de estrógenos naturales conjugados de origen equino (CEE) (0.625 mg diarios) no se asoció con un incremento en el riesgo de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, ICn del 95% 0.62-1.04).

Se ha reportado en estudios epidemiológicos un riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres tomando durante varios años estrógenos o combinaciones de estrógenos/progestágeno para la TRH. El exceso de riesgo se incrementa con la duración de uso y parece retornar a la línea basal en el curso de alrededor de cinco años después de detener el tratamiento. Estos estudios también sugieren que el riesgo de cáncer de mama es mayor y se hace aparente tempranamente con la terapia de combinación estrógeno/progestágeno cuando se compara con el uso de estrógenos solos.

Los estudios evaluando varias formulaciones de TRH no mostraron variación significativa en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones, sin importar de los componentes de estrógeno/progestágeno, dosis, regímenes, o ruta de administración.

De acuerdo con los datos de los estudios epidemiológicos, se espera que alrededor de 32 mujeres por cada 1,000 mujeres que nunca utilizaron TRH tengan cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 50 y 65 años. Entre 1,000 usuarias actuales o recientes de preparaciones de estrógenos solos, se estima que 5 y 10 años de uso de la terapia, empezando a la edad de 50, resultan en 1.5 (95% de intervalo de confianza (IC), 0-3) y 5 (95% IC, 3-7), respectivamente, casos de cáncer de mama diagnosticados adicionalmente al cumplir 65 años.

Los números correspondientes para aquellas mujeres que utilizan combinaciones de estrógeno/progestágeno son 6 (95% IC, 5-7) y 19 (95% IC, 18-20), respectivamente.

Se ha reportado que el uso de estrógenos solos y estrógenos más progestágeno resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.

Todas las mujeres deben realizarse exámenes mamarios anuales practicados por un profesional de la salud y realizarse autoexámenes mamarios mensuales. En adición, los exámenes de mamografía deberán programarse basándose en la edad de la paciente, factores de riesgo, y resultados de mastografías anteriores.

Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestra un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TRE.

No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil diferente de riesgo endometrial que los estrógenos sintéticos o el equivalente de dosis de estrógenos.

Añadir una progestina a la TRE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que podría ser un precursor del cáncer endometrial (véase Precauciones generales, Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía).

En un subgrupo de la WHI (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Eficacia clínica), no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.6 años de tratamiento con estrógenos/progestágeno combinados comparado con placebo.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos/progestágeno combinados. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemioló­gicos, el uso de productos con estrógenos solos, en particular por diez o más años, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario.

El análisis de los datos del WHI sugiere que la terapia de estrógenos más progestágeno pudiera incrementar el riesgo de cáncer de ovario.

Demencia: En el estudio de la memoria de la iniciativa de salud en mujeres (WHIMS), estudio anexo a la WHI, una población de 4,532 mujeres con edades entre los 65 y 79 años fue distribuida de forma aleatoria entre los grupos de EEC más AMP (0.625 mg/2.5 mg diariamente) y placebo. Una segunda población del WHIMS, 2,947 mujeres con histerectomía cuyas edades iban de los 65 a los 79 años, se distribuyó aleatoriamente a grupos con EEC (0.625 mg diariamente) y placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, se observó un riesgo relativo para probable demencia de 2.05 (IC del 95% 1.21-3.48) en el grupo de estrógenos más progestina comparado con placebo. En el grupo de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, se observó un riesgo relativo de 1.49 (IC del 95% 0.83-2.66) para probable demencia, comparado con placebo. Cuando los datos de ambas poblaciones se combinaron, como fue planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo global reportado de probable demencia fue de 1.76 (IC del 95% 1.19-2.60).

Dado que este estudio fue realizado en mujeres de 65 a 79 años, se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres posmenopáusicas de menor edad. (Véase Precauciones generales, Uso geriátrico).

Efectos durante el embarazo: Los estrógenos/progestágenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres bajo TRE/TRH.

Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Se debe suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis (exoftalmos), diplopía o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina, deberá discontinuarse el medicamento.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Los estrógenos/progestá­genos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones).

Los estrógenos no deben utilizarse durante la lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Las reacciones adversas se enuncian en la siguiente tabla, en categorías de frecuencia CIOMS:

Muy comunes: 10%

Comunes: 1% y < 10%

No comunes: 0.1% y < 1%

Raras: 0.01% < 0.1%

Muy raras: < 0.01%














INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyeron estrógenos conjugados de origen equino y acetato de medroxiprogesterona indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente. No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con estrógenos conjugados de origen equino.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) metaboliza parcialmente el 17 ▀-estradiol, uno de los componentes de los estrógenos conjugados de origen equino. Por lo tanto, inductores fuertes del CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17 ▀-estradiol. Esto puede producir un efecto reducido y/o cambios en el perfil del sangrado uterino.

Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina, eritromicina y ketoconazol, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 17 ▀-estradiol y producir efectos secundarios.

La aminoglutetimida administrada concomitantemente con AMP puede inhibir significativamente la biodisponibilidad de AMP.

Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes que están tomando TRE/TRH y hierba de San Juan. La hierba de San Juan puede inducir enzimas microsomales hepáticas que en teoría pueden reducir la eficacia de la TRE/TRH.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Los estrógenos pueden aumentar la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG, por sus siglas en inglés) lo que lleva a un incremento en hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI, por sus siglas en inglés), niveles T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles T3 por radioinmunoensayo.

La captación de la resina T3 disminuye, reflejando niveles elevados de TBG. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.

Otras proteínas transportadoras pueden elevarse en suero, es decir la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, por sus siglas en inglés), globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés) produciendo un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente.

Las concentraciones libres o biológicamente activas de hormonas permanecen sin cambio.

Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La respuesta a metirapona puede disminuir.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

La administración continua y a largo plazo de estrógenos naturales o sintéticos en algunas especies animales, está asociada a un aumento en la frecuencia de cáncer de mama, cérvix uterino, vagina y hepático (Véase Contraindicaciones).

En un estudio a dos años en el que ratas hembra fueron expuestas a dosificaciones de acetato de medroxiprogesterona de hasta 5,000 Ág/kg/día en la dieta (50 veces más altas, de acuerdo a los valores de ABC, que los niveles observados en mujeres que recibían 10 mg de acetato de medroxiprogesterona), se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores de islotes de células pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumores pancreáticos aumentó a las dosis de 1,000 y 5,000 Ág/kg/día, pero no a la de 200 Ág/kg/día.

Se consideró que la actividad semejante del acetato de medroxiprogesterona a la del cortisol a esas dosis altas determinó un aumento en los niveles plasmáticos de glucosa en las ratas, con el resultado de una estimulación reactiva sobre las células beta de los islotes pancreáticos para producir insulina. Se piensa que la estimulación repetida causaría el desarrollo de tumores pancreáticos en las ratas. Es poco problable que lesiones similares puedan ser causadas en humanos, dado que la dosis administrada es 50 veces más pequeña, de acuerdo a los valores de ABC, que la administrada a las ratas, y el sistema endocrino de la rata es mas sensible a la estimulación hormonal que el de la mujer.

Cuando el acetato de medroxiprogesterona es combinado con estrógenos, el acetato de medroxiprogesterona se une a un número de receptores glucocorticoides más pequeño y, como resultado, no ejerce efectos sobre la glucosa plasmática.

En el ser humano y a dosis terapéuticas, se observa una respuesta diabetógena leve al acetato de medroxiprogesterona. Aparte de esto, una revisión cuidadosa de la literatura no logró indicar que el acetato de medroxiprogesterona induzca el desarrollo de tumores pancreáticos en humanos.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

El tratamiento con PREMELLE* Continuo está indicado en mujeres con útero. El objetivo de la adición del progestágeno es reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio asociado a la terapia de reemplazo de estrógenos.

En pacientes histerectomizadas es adecuada la administración exclusiva de estrógenos conjugados de origen equino exclusivamente.

Con PREMELLE* Continuo la administración de AMP es continua.

PREMELLE* Continuo consiste en 28 grageas de color rosa que contienen estrógenos conjugados de origen equino 0.625 mg y medroxiprogesterona 2.5 mg.

La dosis inicial de PREMELLE* Continuo está indicada para pacientes en quienes se desea obtener ciclos sin sangrado.

Otros factores adicionales que deben ser considerados al ajustar la dosificación de acetato de medroxiprogesterona incluyen la historia clínica de la paciente y su estado médico actual.

Las pacientes deberán ser reevaluadas a intervalos regulares de 3 a 6 meses.

Las pacientes deberán ser reevaluadas periódicamente para determinar si el tratamiento de los síntomas es necesario todavía.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Los síntomas de sobredosificación de productos conteniendo estrógenos en adultos y niños pueden incluir náusea, vómito, tensión mamaria, mareo, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; puede ocurrir en las mujeres sangrado por deprivación. No existe ningún antídoto específico, y de ser necesario el tratamiento adicional, debe ser sintomático.


PRESENTACIÓN

PREMELLE* Continuo: Caja con 28 grageas de color rosa con estrógenos conjugados de origen equino con 0.625 mg y acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg cada una.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente no más de 25░C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

WYETH, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 125M98, SSA IV

AEAR-06330022070323/RM2007

CDS13.0.0/Premelle09/Oct06