SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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CORDARONE 

Tabletas

AMIODARONA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de amiodarona .................. 200 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
CORDARONE® está indicado para el tratamiento de las arritmias ventriculares recurrentes que amenazan la vida cuando éstas no responden a una adecuada terapia con otros antiarrítmicos o cuando otras alternativas terapéuticas no son toleradas.

CORDARONE® es efectivo para convertir a ritmo sinusal a pacientes con fibrilación/flutter auricular y en pacientes con taquiarritmias supraventriculares.

Prevención de:
– Taquicardia ventricular que amenaza la vida o fibrilación ventricular: el tratamiento deberá ser iniciado en el paciente hospitalizado, bajo monitoreo estrecho.
– Taquicardia ventricular documentada, sintomática y discapacitante.
– Taquicardia supraventricular documentada en pacientes con insuficiencia cardiaca.
– Trastornos del ritmo asociados con síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Prevención de muerte por arritmia en pacientes de alto riesgo secundaria a: insuficiencia cardiaca congestiva o infarto del miocardio reciente asociado con una baja fracción de eyección o contracción ventricular prematura asintomática.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Después de la administración oral, CORDARONE® se absorbe lenta y variablemente.

La amiodarona tiene un amplio, pero variable volumen de distribución, debido a una extensa acumulación en diferentes tejidos (tejido adiposo, órganos con alto volumen de perfusión como son: hígado, pulmón y bazo).

La biodisponibilidad de CORDARONE® por vía oral varía según los individuos de 30 a 80% (valor promedio 50%). La concentración plasmática máxima se obtiene entre 3 y 7 horas después de la administración única; sin embargo, la actividad terapéutica se obtiene en promedio en una semana (variando desde unos días hasta dos semanas) de acuerdo a la dosis de carga. La amiodarona es una molécula de tránsito lento y de una afinidad tisular marcada; su vida media varía interindividualmente y va de los 20 a los 100 días. Durante los primeros días de su administración, el producto se acumula en los tejidos del organismo, principalmente el adiposo. La eliminación ocurre después de unos días y los niveles estables de concentración plasmática se alcanzan en un periodo de 30 días hasta meses, dependiendo de cada individuo.

Estas características justifican el empleo de dosis de carga con miras a crear rápidamente la impregnación tisular necesaria para la actividad terapéutica. Cada dosis de 200 mg de amiodarona contiene 75 mg de yodo, de los cuales se estima que 6 mg son liberados como yodo libre. La amiodarona es principalmente excretada por vía biliar y heces. La excreción renal es mínima, por lo que no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Después de la interrupción del tratamiento, la eliminación prosigue durante varios meses; la persistencia de una actividad farmacológica durante diez días a un mes debe ser tomada en cuenta.

Propiedades antiarrítmicas: Prolonga la fase 3 del potencial de acción de la fibra cardiaca, debido principalmente a la disminución en el flujo de potasio (clase III de la clasificación de Vaughan Williams). Este alargamiento no está relacionado con la frecuencia cardiaca.

Reduce el automatismo sinusal, provocando bradicardia que no responde a la administración de atropina.

Inhibición no competitiva alfa y beta adrenérgica.

Disminuye la velocidad de conducción sinoauricular, auricular y nodal, efecto más marcado cuando la frecuencia cardiaca es alta.

No produce cambios en la conducción intraventricular.

Incrementa el periodo refractario y disminuye la excitabilidad miocárdica a nivel auricular, nodal y ventricular.

Disminuye la velocidad de conducción y prolonga el periodo refractario en las vías aurículo-ventriculares.

Propiedades antiisquémicas: Disminuye el consumo de oxígeno por la baja moderada de resistencia periférica y reducción de la frecuencia cardiaca.

Antagonismo no competitivo alfa y beta adrenérgico.

Incrementa el gasto coronario por un efecto directo en el músculo liso de las arterias del miocardio.

Mantiene el gasto cardiaco por la disminución en la resistencia periférica y en la presión aórtica.

Otras: Sin efecto inotrópico negativo significativo.

CONTRAINDICACIONES
Bradicardia sinusal y bloqueo sinoauricular idiopático o secundario.

Síndrome de enfermedad sinusal, a menos que cuente con marcapaso (riesgo de paro sinusal).

Bloqueo aurículoventricular con o sin problemas de ritmo, problemas de la conducción bifascicular o trifascicular cuando no cuente con un marcapasos; en cuyo caso la amiodarona intravenosa puede ser usada en las unidades de cuidados intensivos y bajo monitoreo electrosistólico del ritmo.

Colapso circulatorio, hipotensión arterial severa.

Combinado con otras terapias puede inducir Torsades de pointes.

Disfunción tiroidea.

Hipersensibilidad conocida al yodo o a la amiodarona.

Embarazo, a menos que sea absolutamente necesario y valorando riesgo/beneficio.

Lactancia.

Todas las contraindicaciones listadas arriba no aplican en casos de resucitación cardiopulmonar o fibrilación ventricular resistente al choque por desfibrilación.

PRECAUCIONES GENERALES
Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar ECG, pruebas de función tiroidea y niveles de potasio sérico. Se debe tener especial atención en utilizar la mínima dosis efectiva, ya que los efectos indeseables usualmente son dosis-dependientes. Los pacientes deben evitar la exposición al sol o utilizar medidas de protección durante la terapia.

En los pacientes con antecedentes tiroideos, personales o familiares, el tratamiento debe ser administrado con precaución, es decir, a una posología mínima activa, bajo estricta vigilancia clínica y realizando estudios de función tiroidea antes de iniciar el tratamiento, durante el tratamiento y meses después de haberlo suspendido. Es recomendable durante el tratamiento realizar monitoreo cercano de la función hepática (transaminasas), se recomienda tan pronto como la amiodarona se inicie y regularmente durante el tratamiento.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de amiodarona no han sido establecidas.

Anestesia: Antes de cualquier cirugía deberá informarse al anestesiólogo que el paciente está bajo tratamiento con amiodarona para considerar las posibles interacciones medicamentosas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de la amiodarona I.V. no han sido establecidas, por lo que su uso en este grupo de pacientes no se recomienda. Las ampolletas de solución inyectable de amiodarona contienen alcohol bencílico. Este preservativo se ha asociado a casos fatales de “síndrome jadeante” en neonatos; las manifestaciones incluyen: inicio súbito de respiración jadeante, hipotensión arterial, bradicardia y colapso cardiovascular.

Precauciones especiales: La acción farmacológica de la amiodarona induce cambios en el ECG: aparición de onda U y alargamiento del segmento QT (relacionado con la prolongación de la repolarización). Estos cambios no reflejan toxicidad.

En pacientes de edad avanzada puede disminuir significativamente la frecuencia cardiaca.

El tratamiento deberá suspenderse en casos de inicio de bloqueo A-V de 2o. o 3er. grado, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular.

La amiodarona contiene yodo, por lo que puede interferir con la captación de yodo radiactivo. Sin embargo, las pruebas de función tiroidea permanecen interpretables.

El inicio de disnea o tos no productiva puede estar relacionado con toxicidad pulmonar (véase Reacciones secundarias y adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
La amiodarona no debe emplearse durante el embarazo, por su efecto sobre la glándula tiroidea fetal, a menos que sea absolutamente necesario y valorando riesgo/beneficio.

La amiodarona está contraindicada durante la lactancia, por la presencia del medicamento en la leche materna, lo que pone en riesgo la función tiroidea del lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Manifestaciones cardiacas: Bradicardia, la cual es generalmente moderada y dependiente de la dosis. En ciertos casos (disfunción sinusal en sujetos de edad avanzada) se ha observado una bradicardia marcada y más excepcionalmente, un paro sinusal.

Raramente: Trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular, bloqueos auriculoventriculares de diferentes grados).

El efecto arritmógeno de la amiodarona es leve, inferior al de la mayoría de los antiarrítmicos y generalmente aparece con ciertas asociaciones medicamentosas o trastornos electrolíticos. Se han reportado algunos casos de paro cardiaco relacionado con el agravamiento de arritmias; en vista del conocimiento actual, no es posible diferenciar si esto es debido al medicamento o a la alteración cardiaca de base como resultado de ineficacia de la terapia. Estos efectos son más raramente reportados que con otros medicamentos antiarrítmicos y generalmente ocurren como resultado de una interacción medicamentosa o por trastornos electrolíticos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Manifestaciones oculares: Casi todos los pacientes adultos que han tomado el medicamento por más de 6 meses presentan microdepósitos corneales. Algunos pacientes desarrollan algunos síntomas oculares de halos, como fotofobia y resequedad conjuntival. La visión raramente está afectada y la descontinuación del medicamento es raramente necesaria. Se han reportado algunos casos de neuritis y neuropatía óptica. La relación con amiodarona no ha sido establecida. Se recomienda una evaluación oftalmológica completa (incluyendo fondo de ojo) si se presenta visión borrosa o disminución en la visión.

La neuropatía óptica puede progresar hacia ceguera, por lo que la aparición de esta patología requiere reevaluación de la terapia con amiodarona.

Manifestaciones cutáneas:

Fotosensibilización: Se aconseja no exponerse al sol (y de manera general a los rayos ultravioleta), durante el tratamiento. Se han reportado casos de eritema durante la radioterapia.

Exantemas: Generalmente son poco específicos. Algunos casos excepcionales de dermatitis exfoliativa han sido reportados sin que la relación con el uso del producto haya sido claramente establecida. Las pigmentaciones cutáneas violáceas o gris pizarra aparecen excepcionalmente con posologías elevadas, prescritas durante periodos largos; después de la interrupción del tratamiento, la desaparición de estas pigmentaciones es lenta.

Manifestaciones tiroideas: Es usual observar cambios en algunas pruebas de función tiroidea con el uso de amiodarona, debido a la estructura química del medicamento (incremento de T4 con T3 ligeramente disminuida o normal). No se justifica la interrupción del tratamiento en ausencia de manifestaciones clínicas de disfunción tiroidea.

Hipotiroidismo: Los siguientes datos clínicos, usualmente ligeros, sugieren el diagnóstico de hipotiroidismo relacionado con amiodarona: incremento de peso, disminución de la actividad, bradicardia excesiva. El diagnóstico debe confirmarse por el incremento de TSH ultrasensible (usTSH) en plasma. La recuperación de la función tiroidea se obtiene después de 1 a 3 meses de descontinuación del tratamiento. En situaciones que amenazan la vida, la terapia con amiodarona puede continuarse concomitantemente con L-tiroxina. La dosis se debe ajustar de acuerdo con los niveles de TSH.

Hipertiroidismo: Puede ocurrir durante el tratamiento y unos meses después de haber suspendido el tratamiento. Los siguientes datos clínicos, usualmente ligeros, sugieren el diagnóstico de hipertiroidismo: pérdida de peso, inicio de arritmias, angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva. El diagnóstico debe confirmarse por una clara disminución de niveles plasmáticos de usTSH. En estos casos, la amiodarona deberá descontinuarse. La recuperación usualmente ocurre dentro de los primeros meses posteriores a la suspensión del tratamiento. La recuperación clínica normalmente precede a la normalización de las pruebas de funcionamiento tiroideo.

Algunos casos severos que pueden resultar en la muerte requieren de manejo terapéutico de emergencia. El tratamiento debe ajustarse individualmente: medicamentos antitiroideos (no son siempre efectivos), corticoterapia, betabloqueadores, etcétera.

Manifestaciones hepáticas: Pueden ocurrir anormalidades hepáticas agudas (incluyendo insufiencia hepática hepatocelular severa o falla hepática, algunas veces fatal), pueden ocurrir desórdenes hepáticos crónicos con las presentaciones oral e intravenosa y dentro de las primeras 24 horas de haber aplicado la amiodarona I.V.

Por lo tanto, la dosis de amiodarona debe ser reducida o el tratamiento discontinuado si el incremento de las transaminasas excede 3 veces el rango normal.

Incrementos aislados de las transaminasas plasmáticas, usualmente moderados (1.5 a 3 veces de lo normal) han sido reportados al inicio de la terapia; los niveles normales pueden recuperarse con la reducción de la dosis o en ocasiones de manera espontánea.

Algunos casos de trastornos hepáticos graves con elevaciones de transaminasas séricas y/o ictericia, incluyendo algunas muertes, han sido también reportados, en cuyo caso el tratamiento deberá ser descontinuado.

Han sido reportados algunos casos de enfermedad crónica hepática (hepatitis seudoalcohólica, cirrosis). Los signos clínicos y los cambios en pruebas de laboratorio debido a la amiodarona oral pueden ser mínimos (hepatomegalia, transaminasas elevadas 5 veces el rango normal). Se recomienda monitoreo regular de la función hepática durante el tratamiento con amiodarona. Se han reportado algunos casos fatales, pero generalmente las alteraciones clínicas y de laboratorio revierten al suspender el tratamiento.

Manifestaciones pulmonares: Se han reportado casos de toxicidad pulmonar que pueden ser fatales (neumonitis o fibrosis alveolar/intersticial, pleuritis, bronquiolitis obliterante). Deben realizarse estudios radiológicos en los pacientes que manifestan disnea de esfuerzo, asociada o no a deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso, fiebre). Los trastornos pulmonares generalmente son reversibles después de la suspensión temprana de amiodarona. Habitualmente, los signos clínicos desaparecen en 3 ó 4 semanas; la mejoría radiológica y funcional es más lenta (varios meses).

La reevaluación de la terapia con amiodarona debe considerarse y debe evaluarse la corticoterapia.

Se han reportado algunos casos de broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria severa y especialmente en pacientes asmáticos.

En pocos adultos sometidos a cirugía se ha observado síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, que en algunos casos ha resultado en muerte (una posible interacción con altas concentraciones de oxígeno pudiera estar relacionada). Hemorragia pulmonar (tabletas) (frecuencia: desconocida).

Manifestaciones neurológicas:

Son raras: neuropatías periféricas sensitivomotoras y/o miopatías, generalmente reversibles al interrumpir el tratamiento.

Otros trastornos informados: Temblor extrapiramidal, ataxia de tipo cerebeloso, excepcionalmente hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebral), pesadillas.

Manifestaciones diversas: Trastornos digestivos benignos (náuseas, vómitos, disgeusia) habitualmente relacionados con la dosis de ataque y que desaparecen con la reducción de la posología.

Alopecia: Se han informado algunos casos de epididimitis, así como algunos casos de impotencia. La relación con el medicamento no ha sido establecida.

Algunos casos aislados con diversas manifestaciones clínicas que sugieren reacción de hipersensibilidad como vasculitis, compromiso renal con elevación de la creatinina y trombocitopenia han sido observados.

Algunos casos excepcionales de anemia hemolítica o anemia aplásica han sido reportados también.

Muy raros: síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) por sus siglas en inglés.

Reacciones sistémicas:

– Bochornos, sudación, náusea.

– Hipotensión arterial, usualmente moderada y transitoria. Casos severos de hipotensión arterial o colapso vascular han sido reportados debidos a sobredosificación o a rápida administración.

– Bradicardia, especialmente en algunos pacientes de edad avanzada. Marcada bradicardia o paro sinusal que requiere descontinuación de la terapia en algunas ocasiones.

– Se han reportado algunos casos de paro cardiaco relacionado con el agravamiento de arritmias; en vista del conocimiento actual no es posible diferenciar si esto es debido al medicamento o a la alteración cardiaca de base; o puede ser el resultado de ineficacia de la terapia. Estas manifestaciones son más raramente reportadas que con otros medicamentos antiarrítmicos y generalmente se presentan en pacientes con trastornos hidroelectrolítico o con multi-terapia medicamentosa (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

– Otros efectos aparentemente excepcionales (algunos casos aislados) de shock anafiláctico , hipertensión intracraneana benigna (seudotumor cerebral), broncospasmo y/o apnea en casos severos de insuficiencia respiratoria y especialmente en pacientes asmáticos, han sido reportados posteriormente a la administración intravenosa.

– Edema angioneurótico (edema de Quincke) (frecuencia: desconocida).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Está contraindicada la terapia combinada con medicamentos que provocan Torsades de pointes:

Agentes antiarrítmicos de la clase 1a. como: Sotalol y bepridil.

Agentes no antiarrítmicos como: Vincamina, sultropida, eritromicina I.V. y pentamidina en casos de administración parenteral.

Las fluoroquinolonas deben ser evitadas en pacientes que estén recibiendo amiodarona.

Terapia combinada con los siguientes medicamentos: Betabloqueadores y ciertos antagonistas del calcio (verapamilo, diltiazem), ya que pueden provocar trastornos de la contractilidad, del automatismo (bradicardia excesiva) o de la conducción.

Laxantes "estimulantes" que pueden producir hipocaliemia y que pueden aumentar el riesgo de Torsades de pointes. Deben utilizarse otro tipo de laxantes.

Extremar precauciones en la terapia combinada de CORDARONE® con los siguientes medicamentos:

Medicamentos que inducen hipocaliemia: Diuréticos que inducen hipocaliemia, solos o combinados. Corticosteroides sistémicos (glucocorticoides o mineralocorticoides) tetracosaitín. Amfotericina B (I.V.).

Es necesario prevenir la hipocaliemia o corregirla; el intervalo QT debe ser monitoreado y en caso de Torsades de pointes no deberán administrarse agentes antiarrítmicos (deberá iniciarse ritmo electrosistólico; puede ser utilizado magnesio I.V.).

Anticoagulantes orales: El aumento del efecto de los anticoagulantes orales y el riesgo hemorrágico necesita un control más frecuente del tiempo de protrombina y una adaptación de la posología de los anticoagulantes orales durante el tratamiento con amiodarona y después de su interrupción.

Digitálicos: Pueden ocurrir trastornos del automatismo (bradicardia excesiva) o trastorno de la conducción aurículo-ventricular (por acción sinérgica). Puede observarse un aumento de los niveles plasmáticos de digoxina por disminución de la depuración renal de ésta. Deberán realizarse ECG y monitoreo de laboratorio, incluyendo niveles plasmáticos de digoxina, ya que podría ser necesario ajustar la dosis del tratamiento digitálico.

Fenitoína: Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína con signos de sobredosis (en particular neurológicos). Vigilancia clínica y reducción de las dosis de fenitoína desde la aparición de los signos de sobredosis. Puede ser necesario controlar la concentración plasmática de fenitoína.

Ciclosporina y flecainida: Se debe ajustar la dosis, ya que se han encontrado niveles elevados en plasma cuando se administran con amiodarona.

Medicamentos metabolizados por el citocromo P-450 3A4: Amiodarona inhibe el CYP3A4, por lo tanto, cuando se coadministra con medicamentos que se metabolizan por estas isoenzimas puede resultar un incremento de las concentraciones plasmáticas, lo cual puede producir un incremento en su toxicidad (por ejemplo, la toxicidada muscular ocasionada por simvastatina y otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4).

Anestesia: Se han informado complicaciones potencialmente graves en pacientes sometidos a anestesia general: bradicardia resistente a la atropina, hipotensión arterial, trastornos de la conducción, disminución del gasto cardiaco. Algunos casos de complicaciones respiratorias severas, que pueden resultar en muerte, han sido observados inmediatamente después de cirugía cardiovascular; se ha evocado una posible potenciación del efecto tóxico del oxígeno. En caso de intervención quirúrgica se debe prevenir al anestesiólogo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Puede ocurrir elevación de las enzimas hepáticas (TGO y TGP). En pacientes con dosis relativamente altas de mantenimiento, debe realizarse un monitoreo regular de enzimas hepáticas. Las elevaciones persistentes y significativas de enzimas hepáticas o hepatomegalia deben alertar al médico para considerar la reducción de las dosis de mantenimiento de CORDARONE® o descontinuar la terapia.

CORDARONE® inhibe la conversión periférica de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), lo cual puede causar aumentos en los niveles de T4 y disminución en los niveles T3. A pesar de estos cambios bioquímicos, muchos pacientes permanecen clínicamente eutiroideos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
CORDARONE® ha causado en forma estadísticamente significativa un incremento, relacionado con la dosis, en la incidencia de tumores tiroideos en ratas (adenoma folicular y/o carcinoma). La incidencia de tumores tiroideos fue mayor con amiodarona que en los controles, aun a las dosis más bajas estudiadas de CORDARONE®.

Los estudios de mutagenicidad con CORDARONE® fueron negativos (Ames, micronúcleos y pruebas lisogénicas).

CORDARONE® reduce la fertilidad en ratas hembras y machos a dosis de 90 mg/kg/día (8 veces más altas que las dosis de mantenimiento recomendadas en el humano).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Oral.

El tratamiento es en dos tiempos:

Dosis de carga: Son comúnmente utilizados diversos esquemas; la dosis usual de carga varía entre 600 y 1,000 mg diarios, que pueden ser continuados por 8 a 10 días.

Dosis de mantenimiento: La dosis mínima efectiva deberá individualizarse de acuerdo con la respuesta de cada paciente, el rango puede variar entre 100 y 400 mg al día. Ya que CORDARONE® tiene una vida media muy larga el tratamiento puede ser administrado en días alternos (200 mg pueden ser administrados en días alternos cuando se recomienda la dosis de 100 mg al día).

Con el fin de reducir la posibilidad de aparición de efectos indeseables ligados a la acumulación, pueden ser utilizadas ventanas terapéuticas: 5 días de tratamiento con 2 de descanso.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Poca información está disponible respecto a la sobredosis con amiodarona. Han sido reportados algunos casos de bradicardia sinusal, bloqueo cardiaco, episodios de taquicardia ventricular, Torsades de pointes, insuficiencia circulatoria y daño hepático.

El tratamiento debe ser sintomático. Ni amiodarona ni sus metabolitos han sido removidos con la diálisis.

PRESENTACIÓN
Caja con 20 tabletas de 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Durante el empleo de este medicamento el paciente no debe exponerese a los rayos del sol.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 148M81, SSA IV
EEAR-07330060100612/RM2007

Fecha de actualización: 12/Jun/2007