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CO-CAPTRAL 

Tabletas

CAPTOPRIL
HIDROCLOROTIAZIDA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA ranurada contiene:

Captopril                          25 mg         50 mg

Hidroclorotiazida            12.5 mg        25 mg

Excipiente, c.b.p.           1 tableta     1 tableta


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

CO-CAPTRAL* está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial ya que conjunta en una sola tableta un inhibidor de la ECA (captopril) y un diurético tiazídico de probada eficacia (hidroclorotiazida). Puede ser administrado en pacientes hipertensos recién diagnosticados o en aquéllos en quienes no se ha logrado un adecuado control con las medidas higiénico-dietéticas; así como en pa­cientes hipertensos que no han respondido a ninguno de los dos medicamentos solos o en quienes han fallado otros tratamientos.

CO-CAPTRAL* favorece el apego del paciente al tratamiento por ser administrado una sola vez al día, opción muy apropiada para el tratamiento a largo plazo.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Los efectos farmacológicos aditivos per­miten administrar dosis mínimas de los componentes individuales, asimismo el efecto estimulante de los diuréticos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, sirve para aumentar la eficacia del inhibidor de la ECA en casi todos los tipos de pacientes; al mismo tiempo, el inhi­bidor de la ECA tiende a atenuar la pérdida de potasio inducida por los diuréticos.

Captopril: Se absorbe 70 a 75% de una dosis adminis­trada por vía bucal, la máxima concentración plasmá­tica (Cmáx) de captopril, inalterado es de 800 76 ng/ml alcanzándose en 55.8 4.8 minutos. Para el total de captopril, inalterado más sus metabolitos, la Cmáx es 1,580 90 ng/ml en 63 4.8 mi­nutos.

La presencia de alimentos reduce la absorción en 30 a 40%, por lo que debe administrarse 1 hora antes de ingerir alimentos o 2 horas después de haberlo hecho.

Se une a las proteínas plasmáticas en 25 a 30% y su volumen de distribución en voluntarios sanos es de 0.7 l/kg.

El efecto hipotensor se inicia 15 minutos después de la administración por vía bucal, alcanzando su máximo efecto entre los 60 y 90 minutos, para declinar en un lapso de 5 a 5.30 horas.

La duración del efecto está relacionada con la dosis, y es prolongado por el efecto de la hidrocloro­tiazida. La disminución de la presión sanguínea por efecto del captopril puede ser progresiva, de tal forma que para lograr efectos terapéuticos máximos se pueden requerir varias semanas de tratamiento.

La disminución de la presión sanguínea ocasionada por captopril y los betabloqueadores tienen un efecto ­menos aditivo, que la asociación captopril-hidroclorotiazida.

El descenso tensional es similar tanto en la posición de pie como en la supina. En pacientes con disminución del volumen sanguíneo puede presentarse un efecto ortos­tático y taquicardia. La suspensión brusca de captopril no se ha asociado con aumento rápido de la presión sanguínea.

Estudios en animales mostraron que captopril no cruza la barrera hematoencefálica en grado apreciable.

Aproximadamente el 50% es metabolizado, dando origen a dos metabolitos inactivos; el dímero disulfito de captopril y el disulfito de cisteína de captopril.

El 95% de la dosis absorbida se elimina vía renal, siendo 40 a 50% como captopril inalterado y el resto metabolizado.

La vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente 1.54 horas; en pacientes con insuficiencia renal se incrementa importantemente.

Se encuentra en la leche materna a una concentración de 4.7 ng/ml, después de 4 horas de la última dosis de captopril (100 mg 3 veces al día durante 2 días).

El mecanismo de acción de captopril aún no ha sido completamente dilucidado. Sus efectos benéficos en la hipertensión y en la insuficiencia cardiaca parecen ser sobre todo el resultado de la supresión del sistema renina-angio­tensina-aldosterona. No existe una correlación consistente entre los niveles de renina y la ­respuesta al fármaco.

Captopril evita la conversión de angiotensina I en angio­tensina II al inhibir la enzima convertidora de la an­giotensina (ECA).

La disminución de la angiotensina II ocasiona que se reduzca la secreción de aldosterona y como resultado pueden presentarse leves elevaciones del potasio sérico con pérdida de sodios y líquidos.

La administración de captopril produce disminución de la resistencia arterial periférica en pacientes hipertensos, sin cambios en el gasto cardiaco o con aumento del mismo.

La ECA es idéntica a la bradicininasa, por ello captopril interfiere con la degradación de la bradicinina e incrementa sus concentraciones plasmáticas, coadyuvando con esto al efecto terapéutico de captopril.

Los efectos antihipertensivos persisten durante un mayor periodo que la inhibición demostrable de la ECA circulante. No se sabe si la ECA presente en el endotelio vascular es inhibida durante mayor tiempo que la ECA de la sangre circulante.

Hidroclorotiazida: Después de la administración oral se absorbe rápidamente el 60-80%, siendo la absorción proporcional a la dosis.

La presencia de alteraciones hepáticas, cardiacas y/o renales, propician una disminución de la absorción de hidroclorotiazida, en estos casos las dosis deben variar de acuerdo a la severidad del padecimiento.

La administración del fármaco con alimento o después del mismo, ocasiona disminución de los niveles plas­má­ticos. Las Cmáx después de 12.5, 25, 50, 75 y 100 mg de hidroclorotiazida administrados por vía oral, fueron: 70, 142, 260, 376 y 657 ng/ml, respectivamente.

La distribución de la hidroclorotiazida está esencialmente limitada al espacio extracelular y los riñones. Muy poca o ninguna cantidad de hidroclorotiazida se ha encontrado en líquido cerebrospinal, tejido muscular, grasa, cerebro o humor acuoso.

El volumen de distribución estimado es aproximadamente de 3-4 litros/kg y su unión a las proteínas es aproximadamente de 40%. Se ha reportado una amplia variación en la vida media de la hidroclorotiazida, que va de 2 a 15 horas. Promedio 10 a 12 horas, debido a que la eliminación de la hidrocloro­tiazida es bifásica.

La vida media de eliminación en pacientes con función renal normal es 6.4 horas. En casos de falla renal leve es de 11.5 horas y en pacientes con falla renal acentuada es de 20.7 horas.

El mecanismo de acción por el que la hidro­clorotiazida controla la hipertensión no es del todo conocido.

Este fármaco es predominantemente salurético, la acción primaria de la hidroclorotiazida es incrementar la excreción renal de sodio, cloro en cantidades aproximada­mente equivalentes y agua. El efecto natriurético de la hidroclorotiazida provoca una pérdida secundaria de potasio y bicarbonato.

La hidro­clorotiazida no suele modificar la presión arterial normal.

La máxima actividad diurética se presenta cuando la concen­tración plasmática de la hidroclorotiazida es de 2 mcg/ml.

El inicio del efecto diurético de la hidroclo­rotiazida ocurre en promedio 2 horas después de la administración bucal, el máximo entre 3 a 6 horas (promedio 4 horas) y persiste el efecto por 6 a 12 horas.

El efecto hipotensor de la hidroclorotiazida se inicia desde la primera toma, pero tal descenso es demostrable 3 a 4 días después de haber iniciado la terapia.

El efecto hipotensor persiste por más de 1 semana después de haber suspendido la administración de la hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida prácticamente no se metaboliza, por lo que se elimina regularmente en forma ­inalterada (> 95% con la orina).

El fármaco aparece en orina, dentro de la primera hora después de la administración oral y su eliminación total es en 36 a 48 horas.

En pacientes con función renal alterada, provoca efectos indeseables hidroelectrolíticos.

En mujeres en fase de lactancia que recibieron 50 mg/día de hidroclorotiazida se encontró en leche materna en bajas concentraciones (menos de 150 ng/ml). La cantidad promedio de fármaco que pasó al lactante fue en promedio de 0.05 mg/día.


CONTRAINDICACIONES

Pacientes con hipersensibilidad a captopril o a cualquier otro inhibidor de la ECA, así como en aquellos pacientes con historial de ­angioedema inducido por cualquier inhibidor de la ECA.

Pacientes hipersensibles a derivados tiazídicos, así como a fármacos derivados de la sulfonamida.

En cuadros de anuria.

Embarazo en todo su curso.

Lactancia.


PRECAUCIONES GENERALES

Enfermedad renal: Algunos pacientes con problema renal, particularmente con estenosis arterial renal severa, han desarrollado aumentos de urea y creatinina séricas después de la reducción de la presión sanguínea con CO-CAPTRAL*. Puede ser necesaria la disminución de la dosis o suspensión de CO-CAPTRAL*. En algunos de estos pacientes es probable que no normalicen la presión sanguínea y así mantengan una perfusión renal adecuada.

Ante cuadros de insuficiencia renal, con depuración de creatinina de 30 ml/minuto, las tiazidas son ineficaces.

Proteinuria: Dosis altas de captopril, más de 150 mg/día en pacientes con enfermedad renal previa pueden desarrollar una proteinuria generalmente alrededor del ­octavo mes de tratamiento, por ello se recomiendan cuan­tifica­ciones periódicas de las proteínas urinarias, en la mayoría de los casos disminuyó o desapareció con o sin la suspensión del tratamiento.

Hipercaliemia: Se ha observado su presencia en algunos pacientes cuando se utilizan inhibidores de la ECA, en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus y los que reciben concomitantemente diuréticos ahorra­dores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o algunos otros medicamentos asociados a elevación del potasio sérico, por ejemplo, heparina. Esta hipercaliemia, se ve contrarrestada por la hidrocloro­tiazida que es causante de una hipocaliemia.

Cirugía/anestesia: Pacientes en quienes se realiza cirugía mayor y son sometidos a anestesia con agentes que causen hipotensión, captopril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensa­toria de la renina.

Si se presenta hipotensión y se considera que es debida a este mecanismo, aplicar expansores de vo­lumen.

Hematología: En pacientes con enfermedad de la co­lágena o que están expuestos a otros fármacos que se sabe afec­tan a las células blancas o la respuesta inmune, particularmente cuando está afectada la función renal, CO-CAPTRAL* se debe usar solamente después de una evaluación de riesgos y beneficios, utilizándolo con pre­caución.

Todos los pacientes tratados con CO-CAPTRAL* se les debe pedir que informen cualquier signo de infección (por ejemplo, faringitis, fiebre). Si se sospecha de una infección debe hacerse de inmediato, una cuenta de glóbulos blancos.

Ante la presencia de neutropenia (cuenta de neu­trófilos menor de 1,000/mm) suspender la administración de CO-CAPTRAL* y vigilar estrechamente la evolución del paciente. La suspensión de captopril generalmente es seguida de una rápida recuperación de la cuenta leuco­citaria.

Balance hidroelectrolítico: Por su contenido en hidro­clorotiazida, se deben vigilar los pacientes para detectar signos clínicos de un desequilibrio hidroelectrolí­tico como: hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipocaliémica, por ello se deben realizar cuantificaciones séricas y urinarias de electrólitos en forma periódica.

El captopril al disminuir la producción de aldosterona contrarresta la hipoca­liemia provocada por la tiazida (la hipocaliemia puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de la digital).

Si durante el tratamiento con la combinación CO-CAP­TRAL* se evidencia alteración renal progresiva, manifestada por hipera­zoemia y oliguria, se requiere la revalora­ción del tratamiento considerando la posible suspensión del diurético.

Otras: En pacientes simpatectomizados, el efecto an­tihipertensivo de la tiazida se incrementa, por ello si se emplea CO-CAPTRAL* se debe vigilar al paciente para evitar hipotensiones.

Las tiazidas disminuyen la excreción urinaria del calcio y puede por ello verse reflejado por cambios patológicos en las glándulas paratiroides. Se debe suspender la administración de CO-CAPTRAL* antes de realizar pruebas de función paratiroidea.

Durante el tratamiento con CO-CAPTRAL* puede presentarse una disminución del iodo unido a proteínas sin que se observen signos de alteración tiroidea.

La tiazida aumenta la excreción urinaria de magnesio, lo cual puede producir hipomagnesemia.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Tanto captopril como la hidroclorotiazida cruzan la barrera placentaria y pueden afectar adversamente al feto, por ello el empleo de estos fármacos debe descontinuarse lo más pronto posible, al diagnosticarse un embarazo.

Durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, los inhibidores de la ECA pueden ocasionar daño ­severo e incluso la muerte al feto por hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible. Se ha reportado oligohidramnios, posiblemente como consecuencia de la disminución de la función renal fetal; el oligohidramnios en estas circunstancias se ha asociado a contracturas de extremidades, deformidad craneofacial e hipoplasia pulmonar. También se han reportado prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aun cuando no es claro si éstos fueron debidos al inhibidor de la ECA, por ello al diagnosticarse un embarazo, debe suspenderse de inmediato el uso de CO-CAPTRAL*.

Estos efectos adversos no parecen estar relacionados a los inhibidores de la ECA cuando son administrados durante el primer trimestre, sin embargo se debe informar a la embarazada de estos posibles riesgos y de inmediato suspender la administración de CO-CAPTRAL*.

En raras ocasiones no hay otra alternativa, más que emplear un inhibidor de la ECA en la terapia de la hi­perten­sión arterial en mujeres embarazadas. En estos casos se debe informar a la madre de los riesgos potenciales para su producto, y se deben practicar estudios seriados con ultrasonido para valorar el entorno intraamniótico, si se observa oligohidramnios, debe descontinuarse CO-CAP­TRAL* a menos que se considere que puede salvar la vida de la madre.

Se pueden practicar también estudios de contracciones, con o sin estrés, así como un perfil biofísico, si se considera apropiado dependiendo de la edad gestacional. El médico y la paciente deben estar conscientes, sin embargo de que el oligohidramnios puede aparecer después de que el feto haya sufrido daño irreversible.

Es necesaria una cuidadosa observación de los recién nacidos que estuvieron expuestos in utero a inhibidores de la ECA para diagnosticar hipotensión, hipercaliemia y oligu­ria, para instituir el tratamiento adecuado. La exan­guí­notransfusión o diálisis no ha sido efectiva en todos los casos para extraer el captopril.

El uso de tiazidas durante el embarazo está asociado con una gran variedad de complicaciones maternas como: desequilibrios hidroelectrolíticos, hiperglucemia, hiperuricemia y muy esporádicamente con pancreatitis.

Dado que las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre umbilical, pueden ocasionar ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia, así como otras reacciones adversas que se presentan en el ­adulto.

La hemodiálisis tiene muy escasa efectividad para remover la hidroclorotiazida del suero.

Lactancia: Tanto captopril como hidroclorotiazida pasan del suero a la leche materna en muy pequeñas cantidades (4.7 ng/ml y 0.05 mg/día, respectivamente), la Acade­mia de Pediatría Americana, considera que la lactancia es compatible pero, dado que siempre existe el riesgo de que el lactante presente reacciones adversas serias a ellos, se aconseja la suspensión de la lactancia o del fármaco.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Con base en estudios clínicos controlados, esta combinación no presenta normalmente, trastornos o alteraciones en el metabolismo de lípidos, glucosa y ácido úrico, tampoco es causante de hipocaliemia, hipomagnesemia, pér­dida de zinc ni hiponatremia ya que todas estas alteraciones propias de captopril o hidroclorotiazida, se antagoni­zan y son contrarrestadas; sin embargo otros efectos secundarios se siguen teniendo presentes en esta combinación, como son:

Cardiovasculares: Raras veces se ha observado hipoten­sión excesiva en pacientes hipertensos, pero es una posible consecuencia al utilizar captopril en individuos depletados de sal/volumen como los tratados enérgicamente con diuréticos, pacientes con insuficiencia cardiaca o en diálisis renal.

Una dosis inicial baja de CO-CAPTRAL* puede minimizar el efecto hipotensor. Los pacientes deben ser supervisados cuidadosamente durante las dos primeras semanas de tratamiento y siempre que se aumenta la dosis. La sola presencia de hipotensión no es razón para suspender el trata­miento. Se han observado taquicardia, dolor toráxico y palpitaciones en aproximadamente 1% de los casos, angina de pecho, infarto del miocardio, síndrome de Raynaud, insuficiencia cardiaca en sólo 2 a 3 de cada 1,000 pacientes tratados.

Reacciones dermatológicas: El rash es el más común de los efectos secundarios, se presenta entre el 4 y 7% de los pacientes sujetos a terapia con captopril, depende generalmente del estado renal y las dosis altas, es de tipo maculopapuloso, se acompaña de prurito y usualmente se desarrolla dentro de las 4 primeras semanas de tratamiento, puede presentarse acompañado o no de fiebre, artralgia y eosinofilia.

Entre el 7-10% de los pacientes que desarrollan rash, se pre­senta eosinofilia y/o títulos positivos de anticuerpos antinucleares. También se han reportado lesiones reversibles de tipo penfigoide y foto­sensibilidad.

Se ha informado enrojecimiento o palidez en 2 a 5 de cada 1,000 casos tratados.

Las reacciones de hipersensibilidad debido a la hidro­clorotiazida se manifiestan por: Púrpura, vascu­litis cutánea, fotosensibilidad, espasmos musculares, mialgias, reacciones anafiláticas, mareo, vértigo, hipertermia, visión borrosa, trastornos respiratorios (neumonía y edema pulmonar).

Hematológicas: Hay reportes de neutropenia con hipoplasia mieloide por el uso de captopril. En casi la mitad de los pacientes neutropénicos se desarrollan infecciones sistémicas o de la cavidad oral u otras alteraciones características del síndrome de agranuloci­tosis.

La neutropenia se presenta en el 0.01% de los pacientes (1 de cada 8,600) bajo terapia con captopril con función renal normal o sin enfermedades de la colágena. La presencia de enfermedad de la colágena y/o insu­ficiencia renal la incidencia de neutropenia se incrementa al 3.7%.

Generalmente la neutropenia se ha detectado en los tres primeros meses de iniciada la terapia con captopril. El examen de la médula ósea en pacientes con neutropenia mostró en forma consistente hipoplasia mieloide, frecuentemente acompañada de hipoplasia eritroide y disminución en el número de mega­cario­citos.

En general los neutrófilos volvieron a la normalidad dos semanas después de suspender el captopril y las infecciones graves se limitaron a casos complicados.

Ageusia y disgeusia: Estos efectos se presentan en 2 a 4%, ambos son reversibles.

Generalmente se presenta en los tres primeros meses de haber instaurado la terapia con captopril y es autoli­mitada a pesar de continuar el tratamiento, aproximadamente 2-3 meses, al reducir la dosis o descon­tinuar la terapia con captopril.

Tos: Durante el desarrollo de los estudios clínicos fase III controlados, este fenómeno se presentó en 2%, sin embargo, con el uso amplio post-lanzamiento la presencia de tos asociada a la terapia con inhibidores de la ECA, se presentan entre el 30 y 39%.

En forma característica la tos no es productiva, es persistente, resistente al tratamiento y desaparece después de suspender el tratamiento.

Se debe considerar la tos inducida por inhibidores de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos. Probablemente se debe a acumulación de mediadores inflamatorios como las bradicininas, sustancia P y prosta­glan­dinas.

Impotencia sexual: Frecuentemente de observar con la terapia de tiazidas.

Angioedema: Se ha reportado angioedema en las extremidades, cara, labios, mucosas, lengua, glotis o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA en aproximadamente 1 de cada 100 pacientes.

Si involucra lengua, glotis y/o laringe, puede ocurrir obstrucción de las vías aéreas y ser fatal. En estos casos debe instituirse tratamiento de urgencia, de ser necesario con adrenalina al 1:1000.

El edema de la cara, de las extremidades, de las mucosas de la boca y labios, generalmente desaparece con la suspensión del captopril; algunos casos, requirieron tratamiento médico, sintomático a base de antihistamínicos.

Reacciones anafilactoides: Pacientes bajo terapia con CO-CAPTRAL* y sometidos a hemodiálisis con membranas de alto flujo (AN69) pueden llegar a presentar reacciones anafilactoides, en tales casos, se deberá considerar utilizar un tipo diferente de membrana de asociación o un distinto tipo de tratamiento.

Otras: Se ha reportado entre el 0.5 al 2% de los pacientes diversas reacciones secundarias indeseables, pero no tienen una frecuencia mayor en comparación con placebo y en ellos no se pudo determinar la re­lación causal, como son: astenia, ginecomastia, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, trastornos del ritmo, hipotensión ortostática, síncope, irritación gástrica, dolor abdominal, náusea, vó­mito, diarrea, constipación, anore­xia, úlcera péptica, pancreatitis, visión borrosa, neumo­nitis, rinitis, broncospasmo, disnea, mialgia, miastenia, hiponatremia sintomática, ataxia, confusión, depre­sión, nerviosismo, fatiga, in­somnio o somnolencia, pares­tesias, ictericia, hepatitis, incluyendo casos muy raros de necro­sis hepática, boca seca, pénfigo buloso, eritema multifor­me (incluye síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa, anemia incluyendo la aplásica y hemolítica, mareo, aftas, cefalea, malestar general, alopecia, insuficiencia renal, síndrome nefrótico, pola­quiuria, poliuria, oliguria, síndrome de Raynaud y siala­denitis.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA se ha informado un síndrome que puede incluir: Fiebre, mialgias, nefritis intersticial, vasculitis, erupción cutánea y otras manifestaciones dermatológicas, eosinofilia y sedimentación glomerular acelerada; la etiología está en discusión.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Medicamentosas:

Potenciación del efecto hipotensor: El efecto hipotensor de CO-CAPTRAL* se ve incrementado al asociarlo a los siguientes fármacos: diuréticos tiazídicos, diuréticos de "techo alto", inhibidores de canales de calcio, beta-bloqueadores adrenérgicos, vasodilatadores tipo nitrato (nitroglicerina), liberadores de renina, bloquea­do­res ganglionares, alcohol, barbitúricos, narcóticos, diazóxido y fenfluramina.

Disminución del efecto hipotensor: La administración de antiinflamatorios no esteroideos, colestira­mina o colestipol junto con CO-CAPTRAL*, disminuyen el efecto hipotensor de esta asociación.

Hipercaliemia: Los diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, triamtereno o amilorida, así como los suplementos de potasio se deben admi­nistrar sólo cuando haya hipocaliemia demostrada haciéndolo con precaución, ya que pueden producir un aumento significativo del potasio sérico. Los sustitutos de la sal que contienen potasio también se deben utilizar con precaución.

Hipocaliemia: La asociación con corticosteroides, ACTH, ketanserina pueden ocasionar principalmente hipocaliemia, así como déficit de otros electrólitos.

Con litio: Se ha reportado aumento en los niveles séricos y síntomas de toxicidad con litio en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y/o tiazidas. Estos fármacos se deben administrar con precaución y se recomienda la monitorización frecuente de los niveles de litio sérico. Si se utiliza también un diurético, puede aumentar la toxicidad del ­litio.

Con hipoglucemiantes orales o insulina: Las tiazidas con hipoglucemiantes orales o insulina, disminuyen el efecto hipoglucémico de estos fármacos, por lo que se hace necesario ajustar la dosis de ellos, para evitar hiper­glu­cemia.

Con ciclofosfamida o fluorouracilo: El empleo conjunto con CO-CAPTRAL* puede presentar mielosupresión (granulocitopenia).

Con relajantes musculares (preanestésicos y anestésicos generales): Junto con CO-CAPTRAL*, se aumentan los efectos de estos fármacos por ello se requiere ajustarla la dosis.

Con anticoagulantes: La administración de anticoagulantes tipo warfarina junto con CO-CAPTRAL*, se disminuye el efecto anticoagulante, lo que hace necesario ajustar dosis de los anticoagulantes.

Con fluconazole: La administración conjunta con CO-CAPTRAL*, incrementa la concentración plasmática del fluconazol, incrementándose su toxicidad.

Con digitálicos: La terapia combinada de digitálicos, con CO-CAPTRAL* hay peligro de que se presente una hipocaliemia que propicie o incremente la toxicidad por digitálicos, es recomendable en estos casos monitorizar los niveles de potasio.

Con colestipol o la colestiramina: Al administrarlas junto con la hidroclorotiazida, se disminuye la absorción de esta última, por ello se recomienda administrarlas por separado y lo más retirado entre ambas.

Propantelina: La administración concomitante con propantelina, incrementa la absorción de la hidroclorotiazida.

Probenecid o sulfinpirazona: Se hace necesario aumentar su dosis, ya que la hidroclorotiazida puede tener efectos hiperuricémicos.

Alimenticias: Los alimentos disminuyen la absorción de la hidroclorotiazida en 15% y 30% a 40% de capto­pril, por lo que debe administrarse CO-CAPTRAL* 1 hora antes de ingerir alimentos o 2 horas después de haberlo hecho.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Hipercaliemia: Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo al captopril.

Los pacientes que están en riesgo, son aquéllos con: insuficiencia renal, diabetes mellitus y los que usan en forma concomitante diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contie­nen potasio, así como fármacos asociados con el aumento del potasio sérico.

Hiponatremia: Particularmente en pacientes sometidos a una dieta baja en sodio o que reciben diuréticos.

Pruebas de función hepática: Se han presentado elevaciones de transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica. El captopril puede producir una falsa-positiva para la acetona en orina.

Hematológicos: Se ha reportado positiva la prueba de anticuerpos antinucleares.

Nitrógeno ureico y creatinina sérica: Especialmente en pacientes con disminución del volumen o del sodio o en pacientes con hipertensión renovascular, pueden presentarse elevaciones transitorias del nitrógeno ureico y de creatinina sérica.

Disminuciones rápidas tensionales cuando están muy altas o son de larga evolución, pueden ocasionar disminución de la tasa de filtración glomerular y por lo tanto, con­ducir al aumento del nitrógeno ureico o de la creatinina sérica.

Paracetamol: La hidroclorotiazida interfiere con las determinaciones del paracetamol usando la técnica HPLC.

Función paratiroidea: Las tiazidas pueden interferir las pruebas de la función paratiroidea, debido al efecto sobre el metabolismo del calcio.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Estudios conducidos en animales con los fármacos por separado, no reportan efectos carcinogénicos, mutagénicos, así como tampoco alteraciones de la fertilidad, a dosis terapéuticas.

Cuando se administró captopril a conejos a dosis entre 0.8 y 70 veces la dosis máxima recomendada en humanos, se observó una baja incidencia de malformaciones craneofaciales. El captopril en mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestres de embarazo, tienen el peligro de causar daño importante al producto que incluye: hipoplasia craneal, anuria, insuficiencia renal, u oligohidroamnios, hipotensión e incluso la muerte fetal.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis debe individualizarse de acuerdo al cuadro clínico y respuesta del paciente. En general, la dosis diaria de captopril no debe exceder de 150 mg y de hidroclorotiazida no exceder de 50 mg.

Los ajustes de dosis deberán hacerse cada 8 semanas a menos que el cuadro clínico requiera un ajuste más rápido.

Las tabletas de CO-CAPTRAL* deberán ingerirse 1 hora antes de los alimentos o dos después de haber ingerido alimentos.

Hipertensión arterial en adultos: Se recomienda iniciar la terapia antihipertensiva con 25 mg de captopril y 12.5 de hidroclorotiazida; si el paciente no responde satisfactoriamente después de 6 a 8 semanas, duplicar la dosis. Pudiendo ser administrados cada 12 horas o en una sola toma al día. Si el caso lo requiere iniciar con la concentración 50/25 mg, y hacer ajustes necesarios cada 8 semanas.

Hipertensión arterial e insuficiencia renal: Al estar la tasa de excreción disminuida en pacientes con disfunción renal; estos pacientes responden a dosis más bajas o menos frecuentes de CO-CAPTRAL*.

Una vez obteni­do el efecto terapéutico deseado, se debe aumentar el intervalo entre las dosis o disminuir la dosis total diaria hasta lograr la dosis mínima efectiva.

En pacientes con insuficiencia renal grave, no es de utilidad CO-CAPTRAL*, usar un diurético de Asa, por ejemplo, furosemida o piretanida y no una tiazida.

Hipertensión arterial en niños: La seguridad y efi­cacia de esta asociación no está del todo establecida, y la forma farmacéutica no es la ideal para niños, por ello CO-CAPTRAL* sólo se debe utilizar en niños únicamente si otras medidas para controlar la presión arterial alta no han sido efec­tivas.

El empleo de la asociación debe dosificarse con base en mg/kg de peso, siendo para la hidroclorotiazida 2.2 a 2.5 mg/kg/día y no exceder de 50 mg al día en menores de 12 años y de 100 mg al día en mayores de 12 años; para el captopril con base en la poca experiencia y a los estudios realizados se recomienda 1.3 a 2.2 mg/kg al día sin exceder de 400 mg/día en niños mayores.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La hipotensión y los trastornos hidroelectro­líticos son las principales manifestaciones de la sobredosificación y la corrección de ambas manifestaciones son de importancia vital.

La expansión de volumen con una solución intra­venosa salina isotónica es el tratamiento de elección para la restauración de la presión arterial.

El captopril puede ser extraído de la circulación en el adulto mediante hemo­diálisis, para extraerlo de la circulación en recién nacidos y en niños no se tienen suficientes datos respecto a la efectividad.

La diálisis perito­neal no es efectiva para extraer el captopril; no hay información suficiente respecto a la exan­guineo­trans­fu­­sión para extraer el captopril de la circulación general.

La hemodiálisis tiene muy poco efecto para remover la hidroclorotiazida del suero.

Los signos y síntomas de desequilibrio hidroelectrolítico son: Sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolores musculares, calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náusea y vómito. Puede desarrollarse hipocaliemia, hipocloremia, hipona­tremia.

El tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico es sintomático y de sostén, corrigiendo la deshidratación y el trastorno electrolítico según reporte de laboratorio, así como vigilar que no se presente edema hepático, en tal caso emplear las medidas habituales.

Vigilar de cerca a los pacientes bajo terapia con digital ya que la hipoca­liemia puede acentuar o hacer presente una arritmia.

Si la ingestión de las tabletas de CO-CAPTRAL* es reciente, provocar el vómito y/o efectuar lavado gástrico.


PRESENTACIONES

Caja con 15 tabletas de 25 mg/12.5 mg.

Caja con 15 tabletas de 50 mg/25 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 221M98, SSA IV

GEAR-07330022040013/RM2007