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EPREX 

Solución inyectable

ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada frasco ámpula de solución inyectable contiene:

Epoetina alfa   1,000 U.I. 2,000 U.I. 3,000 U.I. 4,000 U.I. 10,000 U.I. 40,000 U.I.

Vehículo, c.b.p.  0.5 ml       1.0 ml      1.0 ml      1.0 ml       1.0 ml      1.0 ml

Cada jeringa prellenada contiene:

Epoetina alfa   1,000 U.I. 2,000 U.I. 3,000 U.I. 4,000 U.I. 10,000 U.I. 40,000 U.I.

Vehículo, c.b.p.  0.5 ml       1.0 ml      1.0 ml      1.0 ml       1.0 ml      1.0 ml


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

EPREX® puede usarse en el tratamiento de la anemia relacionada con insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en hemodiálisis y diálisis peritoneal.

EPREX® puede usarse para el tratamiento de la anemia severa de origen renal acompañada por síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no se han sometido a diálisis.

EPREX® puede usarse en el tratamiento de la anemia y reducción de los requerimientos de transfusión en pacientes adultos con cáncer (con neoplasias no mieloides) que reciben o no quimioterapia.

EPREX® puede usarse en el tratamiento de la anemia del adulto infectado con VIH que han recibido tratamiento con zidovudina y tienen niveles endógenos de eritropoyetina 500 mU/ml.

EPREX® puede usarse para facilitar la colección de sangre autóloga en un programa de predepósito y disminuir el riesgo de recibir transfusiones de sangre alogénicas en pacientes con anemia moderada (hematócrito de 33-39%, hemoglobina [Hb] de 10-13 g/dl, [6.2-8.1 mmol/l], sin deficiencia de hierro) que están programados para una cirugía mayor electiva y se espera que requieran más sangre de la que puede obtenerse a través de técnicas de colección de sangre autóloga en ausencia de epoetina alfa. El tratamiento debe darse únicamente a los pacientes si la sangre no está disponible o es insuficiente cuando la cirugía electiva mayor requiere un gran volumen de sangre (4 o más unidades de sangre en mujeres o 5 o más unidades en hombres).

EPREX® puede usarse para aumentar la eritropoyesis en el periodo prequirúrgico con el fin de reducir las transfusiones de sangre alogénicas y corregir la anemia postoperatoria en pacientes adultos con anemia no deficiente de hierro programados para una cirugía ortopédica electiva mayor. El uso debe restringirse a pacientes con anemia moderada (ejemplo, Hb 10-13 g/dL) quienes no están en programas de predonación autóloga y se espera pérdida de sangre moderada, 900 a 1,800 ml. Las buenas prácticas de manejo sanguíneo deben usarse siempre en la etapa periquirúrgica.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

La epoetina alfa es una hormona glucoproteínica purificada que estimula la eritropoyesis. Se produce a partir de las células de mamíferos en las cuales se ha insertado el gen que codifica para la eritropoyetina humana.

La epoetina alfa obtenida por tecnología genética es idéntica en su secuencia de aminoácidos a la eritropoyetina aislada de la orina de pacientes anémicos. El fragmento proteico representa alrededor del 58% del peso molecular y consiste de 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas de carbohidratos se unen a la proteína por tres enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico. El peso molecular de la eritropoyetina es de aproximadamente 32,000 a 40,000 daltons.

Farmacocinética:

Administración intravenosa: La medición de los niveles de epoetina alfa después de la administración intravenosa de una dosis múltiple de 50 a 100 U.I./kg a sujetos sanos, indica una vida media de aproximadamente 4 horas y más larga, aproximadamente de 5 horas, en pacientes con insuficiencia renal después de dosis de 50, 100 y 150 U.I./kg. En niños se ha reportado una vida media de aproximadamente 6 horas. Con al menos 4 días de muestreo después de la administración intravenosa de dosis de 667 y 1,500 U.I./kg de EPREX® se observaron valores de vida media en el rango de 20.1 a 33 horas en pacientes con cáncer.

Administración subcutánea (S.C.): Las concentraciones séricas después de la administración subcutánea fueron menores que después de la administración intravenosa. Los niveles séricos aumentan lentamente y alcanzan nivel pico 12 a 18 horas después de la administración subcutánea. Las concentraciones séricas pico están por debajo del pico observado con la vía intravenosa (aproximadamente 1/20 del valor).

No hay efecto de acumulación, los niveles séricos permanecen igual, si son recolectados después de las 24 horas siguientes a la primera administración o 24 horas después de la última administración. Los perfiles de concentración-tiempo de EPREX® en la semana 1 y 4 fueron similares a los obtenidos con dosis múltiples de 600 U.I./kg/una vez a la semana en individuos sanos.

Los datos farmacocinéticos no indican diferencias aparentes en la vida media entre los pacientes adultos mayores o menores de 65 años.

Un estudio de 7 neonatos prematuros con muy bajo peso al nacer y 10 adultos sanos con eritropoyetina I.V. sugirió que el volumen de distribución fue aproximadamente 1.5 a 2 veces mayor en los neonatos prematuros que en los adultos sanos y la depuración fue aproximadamente 3 veces mayor en neonatos prematuros que en adultos sanos.

La vida media de la administración por vía subcutánea es aproximadamente de 24 horas. Con dosis múltiples de 150 U.I./kg tres veces por semana y 40,000 U.I./ml/una vez a la semana, se encontraron valores promedio de la vida media de 19.4 8.1 y 15.0 6.1, respectivamente.

En un estudio que compara la administración de 40,000 U.I. S.C. una vez por semana y 150 U.I./kg S.C. 3 veces por semana de EPREX® con albúmina humana en individuos sanos, se calcularon los siguientes parámetros utilizando los datos corregidos para la predosis de las concentraciones de eritropoyetina endógena durante la cuarta semana:

 






 

Basado en la comparación de las ABC (Áreas bajo la curva), la biodisponibilidad relativa de EPREX® después de un esquema de dosificación de 40,000 U.I./una vez a la semana comparada con un esquema de dosificación de 150 U.I./kg tres veces por semana fue de 176%.

En un estudio que compara la administración de 40,000 U.I. S.C. una vez por semana vs 150 U.I./kg S.C. 3 veces por semana y de EPREX® libre de albúmina humana en individuos sanos, se calcularon los siguientes parámetros utilizando los datos corregidos para la predosis de las concentraciones de eritropoyetina endógena durante la cuarta semana:

 






 

Basados en la comparación de las ABC la biodisponibilidad relativa de EPREX® después de un régimen de dosificación de 40,000 U.I./semana comparada con un esquema de dosificación de 150 U.I./kg tres veces por semana, fue de 239%.

La biodisponibilidad de EPREX® por vía subcutánea después de una dosis de 120 U.I./kg es mucho menor que por la vía intravenosa, aproximadamente 20%.

Se estimaron los parámetros farmacocinéticos de EPREX® con albúmina humana en individuos sanos y en individuos con cáncer anémicos que recibieron ciclos de quimioterapia y esquemas de dosificación de 150 U.I./kg 3 veces a la semana y de 40,000 U.I./ml una vez a la semana. Los parámetros farmacocinéticos de los individuos con cáncer anémicos fueron diferentes a los observados en los individuos sanos durante la primera semana (cuando los individuos con cáncer anémicos estaban recibiendo la quimioterapia) pero fueron similares durante la tercera semana (cuando los individuos con cáncer anémicos no estaban recibiendo quimioterapia).

 










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La farmacocinética de EPREX® libre de albúmina humana se estudió en individuos con cáncer anémicos que recibieron ciclos de quimioterapia después de esquemas de dosificación de 150 U.I./kg 3 veces por semana y de 40,000 U.I./ml una vez a la semana.

En general, hubo un alto grado de variabilidad asociado con los parámetros farmacocinéticos en individuos con cáncer anémicos.

El perfil farmacocinético de EPREX® durante la primera semana (cuando los individuos con cáncer anémicos estaban recibiendo quimioterapia) mostró una mayor Cmáx (concentración plasmática máxima), un incremento en la vida media; y una disminución en la depuración, que el segundo perfil farmacocinético de la semana 3 y 4 (cuando los individuos con cáncer anémicos no estaban recibiendo quimioterapia).

 










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Farmacodinamia: La eritropoyetina es un factor estimulante de mitosis y una hormona de diferenciación la cual estimula la eritropoyesis. Considerando sus propiedades biológicas la epoetina alfa no puede distinguirse de la eritropoyetina humana.

La eficacia biológica de la epoetina alfa se ha demostrado in vivo en varios modelos animales (ratas sanas y anémicas y ratones policitémicos).

Después de la administración de EPREX®, la cuenta de eritrocitos y reticulocitos, los valores de hemoglobina y la incorporación de hierro se incrementan.

Podría demostrarse con la ayuda de cultivos de células de médula ósea que EPREX® estimula específicamente la eritropoyesis y no afecta la leucopoyesis. Estimula la proliferación, maduración y diferenciación de los precursores eritroides en la médula ósea, en forma idéntica a la eritropoyetina endógena humana. EPREX® ha demostrado estimular la eritropoyesis en voluntarios sanos, en pacientes con insuficiencia renal crónica y en pacientes infectados con HIV con niveles de eritropoyetina endógena menores a 500 M.U/ml, mediante administración intravenosa o subcutánea y con una respuesta eritropoyética relacionada con la dosis.

Las respuestas farmacodinámicas a EPREX® libre de albúmina humana, cambio en el porcentaje de reticulocitos, hemoglobina y cuentas totales de células rojas y el ABC de estos parámetros farmacodinámicos, fueron similares entre dos esquemas de dosificación, 150 U.I./kg por vía subcutánea (S.C.) 3 veces por semana a 40,000 U.I./ml S.C. una vez por semana.

Los cambios en el porcentaje de reticulocitos, hemoglobina y cuenta total de células rojas, así como las respectivas ABC de estos parámetros farmacodinámicos, fueron similares entre los dos esquemas de dosificación de EPREX® con albúmina humana (150 U.I./kg S.C. 3 veces por semana y 40,000 U.I./ml S.C. una vez por semana), tanto en individuos sanos como pacientes con cáncer anémicos. El incremento en el ABC de la hemoglobina y la cuenta de reticulocitos fue menor en los sujetos con cáncer anémicos que en sujetos saludables.

El efecto de EPREX® en el nivel energético y en la capacidad para conducir las actividades diarias se ha evaluado en estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y en dos estudios abiertos con pacientes con cáncer anémicos que recibieron quimioterapia.

En un estudio grande, doble ciego, los pacientes tratados con EPREX® comparados con pacientes tratados con placebo, tuvieron mejorías significativas en energía, niveles de actividad diaria y fatiga.

Estudios pequeños aleatorizados y abiertos soportan estas mejorías en los parámetros de calidad de vida que se observaron en asociación con incrementos tan pequeños como 1 g/dl en la hemoglobina.


CONTRAINDICACIONES

Pacientes que desarrollen aplasia pura de células rojas (APCR) después del tratamiento con cualquier eritropoyetina no deben recibir EPREX® o cualquier otra eritropoyetina.

Pacientes con hipertensión no controlada.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Deben respetarse todas las contraindicaciones asociadas con los programas de predonación autóloga de sangre en pacientes que inician el suplemento con EPREX®.

El uso de EPREX® en pacientes programados para cirugía ortopédica electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está contraindicado en pacientes con enfermedad coronaria severa, enfermedad arterial periférica, enfermedad cerebral vascular o carotídea, incluyendo pacientes con infarto del miocardio reciente o accidente vascular cerebral.

Pacientes quirúrgicos que por alguna razón no pueden recibir una adecuada profilaxis antitrombótica.


PRECAUCIONES GENERALES

La presión arterial debe controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con EPREX®.

En todos los pacientes que son tratados con EPREX® debe vigilarse cuidadosamente la presión arterial y controlarse cuando sea necesario. EPREX® debe utilizarse con precaución en presencia de hipertensión no tratada, inadecuadamente tratada o pobremente controlada.

Debe ponerse particular atención como una posible señal de alarma al desarrollo de cefalea inusual o al incremento de cefalea.

Durante la terapia con EPREX® puede ser necesario iniciar o incrementar el tratamiento antihipertensivo. Debe suspenderse el tratamiento con EPREX®, si la presión sanguínea no puede controlarse.

EPREX® debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones y en aquéllos con epilepsia y falla hepática crónica.

En todos los pacientes se deben monitorear estrechamente los niveles de hemoglobina debido a un potencial incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos y un resultado fatal cuando los pacientes son tratados a niveles por arriba del establecido por la indicación.

La seguridad y eficacia de EPREX® no se ha establecido en pacientes con enfermedades hematológicas (anemia hemolítica, anemia de células falciformes, talasemia y porfiria).

No se ha establecido la seguridad de EPREX® en pacientes con disfunción hepática. Debido a la disminución en el metabolismo, los pacientes con disfunción hepática pueden tener un incremento en la eritropoyesis con EPREX®.

Puede presentarse un aumento moderado en la cuenta de plaquetas dentro del rango normal dependiente de la dosis, durante el tratamiento con EPREX®.

Esto regresa durante el curso de la continuación de la terapia. Adicionalmente se ha reportado trombocitopenia por arriba de los rangos normales. Se recomienda que la cuenta de plaquetas se vigile regularmente durante las primeras 8 semanas de terapia.

Aplasia pura de células rojas: La aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos se ha reportado raramente después de meses a años de tratamiento subcutáneo con EPREX®.

En los pacientes que presentan una súbita falta de eficacia, definida como la disminución en la hemoglobina (1 a 2 g/d mes) y una necesidad incrementada de transfusiones, debe realizarse el conteo de reticulocitos e investigarse las causas típicas de no-respuesta (por ejemplo, deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdidas sanguíneas y hemólisis).

Si el conteo de reticulocitos corregido para anemia (ejemplo, índice de reticulocitos) es bajo (< 20,000/mm o < 20,000/uL o < 0.5%), la cuenta de plaquetas y de glóbulos blancos son normales y si ninguna otra causa de pérdida de efecto puede encontrarse, deben determinarse anticuerpos antieritropoyetina y debe considerarse un examen de médula ósea para diagnóstico de aplasia pura de células rojas (APCR).

Si se sospecha APCR, debe descontinuarse inmediatamente la terapia con EPREX®. Ninguna otra terapia puede iniciarse debido al riesgo de reacción cruzada. En los pacientes que esté indicado pueden realizarse transfusiones de sangre.

Uso geriátrico: Entre 1,051 pacientes inscritos en los 5 estudios clínicos de EPREX® para reducción de transfusión de sangre alogénica en pacientes que tenían cirugía electiva, 745 recibieron EPREX® y 306 recibieron placebo. De los 745 pacientes que recibieron EPREX®, 432 (58%) tenían 65 años o más, mientras que 175 (23%) tenía 75 y más.

No se observó ninguna diferencia en la seguridad o eficacia entre pacientes geriátricos y más jóvenes. Los requerimientos de dosis de EPREX® en pacientes geriátricos y más jóvenes dentro de los 4 estudios, usando un esquema de 3 veces por semana fueron similares.

Un número insuficiente de pacientes fue inscrito en el estudio que usaba regímenes de dosis semanaria para determinar si los requerimientos de dosis difieren para este esquema.

De los 882 pacientes inscritos en los 3 estudios de pacientes de falla renal crónica en diálisis, 757 recibieron EPREX® y 125 recibieron placebo. De los 757 pacientes que recibieron EPREX® 361 (47%) tenía 65 años y más, mientras 100 (13%) tenían 75 y más.

No se observó ninguna diferencia en la seguridad o eficacia entre pacientes geriátricos y más jóvenes. La selección y ajuste de dosis para pacientes mayores debe individualizarse para alcanzar y mantener el hematócrito objetivo.

Un número insuficiente de pacientes de 65 años o mayor fue inscrito en el estudio para el tratamiento de anemia relacionada con la insuficiencia renal crónica pre-diálisis, quimioterapia de cáncer y zidovudina -tratamiento para la infección VIH para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal crónica la tasa de incremento de la hemoglobina debe ser de aproximadamente 1 g/dl (0.62 mmol/l)/mes y no debe exceder 2 g/dl (1.2 mmol/l) mes, para disminuir el riesgo de un incremento en hipertensión. Debe reducirse la dosis cuando la hemoglobina alcance 12 g/dl.

En pacientes con insuficiencia renal crónica la concentración de hemoglobina no debe exceder el límite superior recomendado. Los niveles de hemoglobina mayores de 12 g/dl pueden asociarse con un riesgo mayor de eventos cardiovasculares incluyendo la muerte.

En los pacientes con insuficiencia renal crónica con EPREX® se debe medir la concentración de hemoglobina al menos una vez por semana hasta lograr un nivel estable y después periódicamente.

A fin de garantizar una respuesta óptima a EPREX®, se debe contar con reservas adecuadas de hierro, excluir las deficiencias de ácido fólico y vitamina B12 antes de iniciar la terapia. En la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal crónica, cáncer e infectados con VIH, las concentraciones de ferritina plasmática disminuyen simultáneamente con el aumento en volumen del paquete celular.

Por lo tanto, se recomienda el suplemento de hierro por ejemplo, 200-300 mg/día de hierro oral (100-200 mg/día para pacientes pediátricos) se recomienda para pacientes con insuficiencia renal crónica con niveles de ferritina sérica por abajo de 100 ng/ml.

Basado en la información disponible hasta la fecha, el uso de EPREX® en pacientes en prediálisis (etapa final de la insuficiencia renal) no acelera el grado de progresión de la insuficiencia renal.

Como resultado de un incremento en el volumen del paquete celular, los pacientes hemodializados que están recibiendo EPREX® frecuentemente requieren un incremento en la dosis de heparina durante la diálisis. Si la heparinización no es óptima, es posible la oclusión del sistema de diálisis.

En algunas pacientes con insuficiencia renal crónica, la menstruación se ha reanudado después de seguir una terapia con EPREX®, la posibilidad de un potencial embarazo debe ser discutida y evaluar la necesidad del uso de anticonceptivos.

Raramente se ha observado exacerbación de porfiria en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con EPREX®. EPREX® debe utilizarse con precaución en pacientes con porfiria.

Pacientes con cáncer: En los pacientes con cáncer tratados con EPREX® deben medirse los niveles de hemoglobina sobre una base regular hasta que se alcance un nivel estable y después periódicamente.

En pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, el incremento en la hemoglobina debe exceder de 1 g/dl por 2 semanas o 2 g/dl por mes o la concentración de hemoglobina alcanzar 12 g/dl o la concentración de hemoglobina exceder 13 g/dl.

El ajuste de la dosis debe continuarse para minimizar el riesgo potencial de eventos trombóticos.

Debido a que se ha observado un incremento en la incidencia de eventos vascular trombóticos (EVTs) en pacientes con cáncer que reciben agentes eritropoyéticos, debe sopesarse cuidadosamente este riesgo contra el beneficio derivado del tratamiento (con EPREX®), particularmente en pacientes con cáncer con mayores factores de riesgo de eventos vascular trombóticos, como obesidad y con antecedentes de EVTs (ejemplo, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar).

A fin de garantizar una respuesta óptima a EPREX®, se debe contar con reservas adecuadas de hierro, excluir las deficiencias de ácido fólico y vitamina B12 antes de iniciar la terapia.

En la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal crónica, cáncer e infectados con VIH, las concentraciones de ferritina plasmática disminuyen simultáneamente con el aumento en volumen del paquete celular.

Por lo tanto, se recomienda el suplemento de hierro por ejemplo 200-300 mg/día de hierro oral (100-200 mg/día para pacientes pediátricos) para pacientes con cáncer con niveles de ferritina sérica por abajo de 100 ng/ml.

EPREX® es un factor de crecimiento que estimula primariamente la producción de células rojas. Los receptores de eritropoyetina también se encuentran presentes en la superficie de algunas líneas celulares malignas y células tumorales obtenidas por biopsia o resección quirúrgica. Sin embargo, se desconoce si esos receptores son funcionales.

Los estudios clínicos con epoetinas no han aportado suficiente información para establecer si el uso de los productos con epoetina tiene efectos adversos en la progresión del tumor o en la supervivencia libre de progresión del tumor.

Hasta que la información esté disponible, se recomienda que el nivel de hemoglobina no exceda de 12 g/dl en hombres y mujeres.

En pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, cuando se evalúa si el tratamiento con EPREX® es apropiado (paciente en riesgo de ser transfundido) deben considerarse las 2 y 3 semanas de retraso entre la administración de EPREX® y la aparición de glóbulos rojos inducidos por la eritropoyetina.

Pacientes con HIV: En los pacientes que no responden o no mantienen la respuesta al tratamiento con EPREX®, se deben considerar y evaluar otras etiologías para la anemia incluyendo por deficiencia de hierro.

Pacientes en programa de donación de sangre autóloga: Deben respetarse todas las precauciones y advertencias especiales en pacientes que inician suplementos con epoetina alfa asociadas con los programas de donación de sangre autólogas, especialmente el reemplazo rutinario de volumen.

Pacientes prequirúrgicos (sin donación de sangre autóloga): En pacientes programados para cirugía ortopédica la causa de anemia debe ser establecida y tratada, si es posible, antes de iniciar el tratamiento con EPREX®.

En pacientes programados para cirugía ortopédica electiva mayor, los eventos trombóticos pueden ser un riesgo y su posibilidad debe ser sopesada cuidadosamente contra el beneficio que se deriva del tratamiento en este grupo de pacientes.

Como pueden ocurrir eventos trombóticos y vasculares en pacientes quirúrgicos, especialmente en aquéllos con enfermedad cardiovascular no diagnosticada, los pacientes programados para cirugía ortopédica electiva mayor deben recibir una profilaxis antitrombótica adecuada.

Adicionalmente, deben tomarse precauciones especiales en pacientes con predisposición para desarrollar trombosis venosa profunda.

Más aún, en pacientes con una hemoglobina basal de > 13 g/dl (8.1 mmol/l), no puede descartarse la posibilidad de que el tratamiento con epoetina alfa pueda ser asociado con un riesgo aumentado de eventos postoperatorios trombóticos/vasculares. Por lo anterior, no debe utilizarse en pacientes con hemoglobina basal > 13 g/dl (8.1 mmol/l).

El uso de EPREX® no es recomendado en pacientes prequirúrgicos con una hemoglobina basal > 13 g/dl.

Incompatibilidad: No debe diluirse o transferirse a otro contenedor. No debe administrarse por infusión intravenosa o junto con otras soluciones medicamentosas.

Efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinarias: Debido al riesgo de incremento en la hipertensión durante la fase inicial del tratamiento con EPREX®, los pacientes con insuficiencia renal crónica deben tener cuidado cuando realicen actividades potencialmente peligrosas, como manejar u operar maquinarias, hasta que se haya establecido la dosis de mantenimiento óptima con EPREX®.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: En estudios en animales, EPREX® ha demostrado inducir la disminución del peso corporal fetal, retardo en la osificación e incremento en la mortalidad fetal, en dosis semanales de aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para humanos. Estos cambios se interpretan como secundarios a la disminución en la ganancia de peso materna. No hay estudios adecuados y bien controlados en el embarazo. En pacientes con falla renal crónica, EPREX® deberá usarse en el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia: La eritropoyetina está presente en la leche, sin embargo, se desconoce si EPREX® se distribuye en la leche humana. EPREX® debe utilizarse con precaución durante la lactancia. No es recomendado el uso de EPREX® en mujeres embarazadas o en lactancia que participan en programas de predonación autóloga de sangre.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Datos de los estudios clínicos: La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con EPREX® es un incremento, dependiente de la dosis, en la presión arte­rial o empeoramiento de la hipertensión preexistente. Se debe monitorear la presión arterial, particularmente al inicio del tratamiento.

Otras reacciones adversas comunes que se han observado en los estudios clínicos de EPREX® son diarrea, náusea, cefalea, enfermedad tipo gripal, pirexia, rash y vómito. Al inicio del tratamiento puede haber enfermedad tipo gripal incluyendo cefalea, dolor articular, mialgias y pirexia.

Las reacciones adversas serias incluyen trombosis venosa y arterial y embolismo (incluyendo algunos con resultados fatales), como la trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis arterial, trombosis de retina y trombosis de las fístulas (incluyendo equipos de diálisis).

En un análisis acumulativo de 10 estudios clínicos doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo en sujetos con cáncer que estaban recibiendo quimioterapia se reportó trombosis venosa profunda en 2.1% y embolia pulmonar en 1.2% de 1,564 sujetos a los que se les aplicó EPREX®, comparado con 1.2% y 1.2%, respectivamente de 1,207 sujetos expuestos a placebo.

Adicionalmente se han reportado accidentes vascular-cerebral (incluyendo los infartos y las hemorragias cerebrales) y los ataques de isquemia transitoria en los estudios clínicos de EPREX®.

Se han presentado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo los casos de rash, urticaria, reacciones anafilácticas, y edema angioneurótico.

Se han presentado crisis hipertensivas con encefalopatía y crisis convulsivas, que han requerido atención médica inmediata y cuidados médicos intensivos durante el tratamiento con EPREX® en pacientes con presión arterial normal o baja.

Se debe prestar atención particular a casos de migraña de presentación súbita como una posible señal de alarma.

Se evaluó el perfil de seguridad general de EPREX® en 142 sujetos con insuficiencia renal crónica y en 765 sujetos con cáncer quienes participaron en estudios clínicos registrados, controlados con placebo, doble ciego.

Las reacciones adversas reportadas por 0.2% de los sujetos tratados con EPREX® en estos estudios se muestran en la Tabla 1:

 










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Las reacciones adversas adicionales, de tasa de incidencia desconocida de otros estudios con EPREX®, controlados y no controlados se muestran en la Tabla 2.

 






 

Pacientes con falla renal: En pacientes con falla renal crónica, los niveles de hemoglobina mayores a 12 g/dl pueden asociarse a mayores riesgos de eventos cardiovasculares, incluyendo muerte.

En los pacientes con hemodiálisis pueden ocurrir trombosis de la fístula, especialmente en aquellos con tendencia a la hipotensión o aquellos en los que hay complicaciones en la fístula arteriovenosa.

Pacientes con cáncer: Se han reportado eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer que están recibiendo productos eritropoyéticos, incluyendo EPREX®. Se trató de determinar, en un estudio clínico, en mujeres con metástasis de cáncer de mama, si el tratamiento con eritropoyetina para corregir la anemia podía mejorar los resultados del tratamiento. Sin embargo, en el estudio de mortalidad global, la mortalidad que se atribuye a la progresión de la enfermedad y la incidencia de eventos tromboembólicos fatal fueron más altos en los pacientes que recibieron Epoetinum alfa que los que recibieron placebo.

Datos post venta: Las reacciones adversas identificadas durante la venta de EPREX®, se incluyen en la Tabla 3.

En la tabla las frecuencias están puestas de acuerdo a lo siguiente:

Muy común      1/10

Común    1/100 y < 1/10

Poco común     1/1,000 y < 1/100

Raro        1/10,000, < 1/1,000

Muy raro < 1/10,000, incluyendo reportes aislados

Muy rara vez se ha reportado aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos (< 1/10,000 casos por paciente-año) después de meses a años de tratamiento con EPREX®.

 






 


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No existe evidencia que indique que el tratamiento con EPREX® altere el metabolismo de otros fármacos. Sin embargo, en el caso de la ciclosporina que se une a los glóbulos rojos, existe un riesgo potencial de interacción con el fármaco. Si se administra EPREX® concomitantemente con ciclosporina, deben monitorearse los niveles sanguíneos y ajustarse la dosis de ciclosporina según sea necesario.

El efecto de EPREX® puede potencializarse con la administración simultánea de un agente hematínico como el sulfato ferroso, cuando hay una deficiencia de este.

Los medicamentos que disminuyen la eritropoyesis pueden disminuir también la respuesta a EPREX®. La coadministración subcutánea de 40,000 U.I./ml de EPREX® con trastuzumab (6 mg/kg) en pacientes con cáncer de mama metastásico, no afecta la farmacocinética de trastuzumab.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En pacientes con insuficiencia renal crónica, se ha reportado hiperpotasemia, hiperfosfatemia, aumento en la urea sanguínea, aumento de ácido úrico y aumento de creatinina.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

En algunos estudios toxicológicos en perros y ratas, pero no en monos, se asoció el uso de EPREX® con fibrosis de médula ósea. La fibrosis de médula ósea se conoce como una complicación de la insuficiencia renal crónica que puede ser secundaria a hiperparatiroidismo o a factores desconocidos. Un estudio realizado demostró que no hay diferencia entre la incidencia de fibrosis de médula ósea de pacientes en hemodiálisis tratados con EPREX® por 3 años y pacientes en hemodiálisis no tratados con EPREX®.

Aunque no se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad a largo plazo, existen en la literatura reportes respecto al papel estimulante que pueden jugar las eritropoyetinas en los tumores. Se desconoce el significado clínico de estos reportes una significancia clínica ya que se basan en hallazgos in vitro en muestras de tumores humanos.

EPREX® no induce mutaciones génica bacterianas (Prueba de Ames), aberraciones cromosómicas en células de mamífero, micronúcleo en ratones o mutaciones génicas en el locus HGPRT.

Los estudios preclínicos no han mostrado evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos, con dosis por arriba de 500 U.I./kg/día administradas por vía intravenosa. Sin embargo, la administración intravenosa de 500 U.I./kg/día de EPREX® causó una disminución leve en la fertilidad clínicamente no significativa, incrementó la pérdida de pre y post-implantación, y disminuyó el peso del feto con dosis de 100 y 500 U.I./kg/día y retrasó la osificación con 20, 100 y 500 U.I./kg/día. Un último hallazgo lo asoció con la reducción del peso materno. La administración intravenosa a ratas lactantes disminuyó la ganancia de peso, retrasó la aparición del pelo abdominal y la apertura de los párpados, también disminuyó el número de vértebras caudales en fetos que recibieron 500 U.I./kg/día. No hubieron efectos relacionados con la administración de EPREX® sobre fetos de otros grupos.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

EPREX® puede administrarse por inyección subcutánea o intravenosa.

Como cualquier medicamento administrado parenteralmente, la solución debe ser revisada antes de aplicarse para detectar cualquier partícula o cambios de coloración de esta. No se agite, al agitarse se puede desnaturalizar la glucoproteína, volviéndose inactiva.

Las jeringas y viales de EPREX®, de unidosis, no contienen conservadores. No reusar el vial ni la jeringa, deséchese la porción no empleada.

Los viales multidosis de EPREX® contienen conservadores. Después de la primera dosis y entre cada dosis manténgase a 2-8C (36 a 46F). Después de 30 días de abierto deséchese la parte no usada.

Vía intravenosa: EPREX® debe administrarse en al menos de 1 a 5 minutos dependiendo de la dosis total. Una inyección lenta puede ser preferible en pacientes que reaccionan al tratamiento con síntomas seudogripales.

Los pacientes en hemodiálisis pueden recibir un bolo intravenoso durante la diálisis administrado en un puerto venoso de la línea de diálisis. Alternativamente, al terminar la sesión de hemodiálisis puede administrarse vía la zona de inyección de la fístula, seguida de 10 ml de solución salina isotónica para limpiar la fístula y para asegurar la administración satisfactoria del producto a la circulación. EPREX® no debe administrarse por infusión intravenosa o mezclado con otros medicamentos.

Vía subcutánea: El volumen máximo por sitio de inyección debe ser de 1 ml. En caso de volúmenes mayores, debe utilizarse más de un sitio de aplicación. Las inyecciones pueden administrarse en los miembros o en la pared abdominal anterior.

Insuficiencia renal crónica: En pacientes con insuficiencia renal crónica en los que el acceso intravenoso está rutinariamente disponible (pacientes en hemodiálisis), se prefiere la administración por vía intravenosa. En donde el acceso no está realmente disponible (pacientes sin diálisis y pacientes con diálisis peritoneal), EPREX® puede administrarse subcutáneamente.

La concentración de hemoglobina alcanzada debe ser entre 10 a 12 g/dl (6.2-7.4 mmol/l) en adultos y 9.5 a 11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l) en niños.

En pacientes con insuficiencia renal crónica la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá exceder el límite superior de la concentración de hemoglobina.

Los niveles de hierro deberán determinarse en todos los pacientes antes y durante el tratamiento, y en caso necesario administrar suplementos de hierro. Antes de iniciar la terapia con EPREX® deben excluirse otras causas de anemia (como deficiencia de vitamina B12 o folatos). Deben investigarse tempranamente las causas de ausencia de respuesta a la terapia con EPREX®. Estas incluyen: deficiencias de hierro, folatos o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infecciones intercaladas, episodios inflamatorios o traumáticos, pérdida oculta de sangre, hemólisis y fibrosis de médula ósea de cualquier origen.

Cuando se cambia la vía de administración, debe utilizarse la misma dosis inicial y después titularse para mantener el nivel de hemoglobina.

En la fase de corrección, la dosis de EPREX® debe incrementarse si la hemoglobina no aumenta en al menos 1 g/dl por mes.

Generalmente no se observa un aumento clínicamente significativo en los niveles de hemoglobina en menos de 2 semanas y en algunos pacientes puede requerir hasta 6 a 10 semanas.

Una vez alcanzada la concentración de hemoglobina deseada, debe disminuirse a 25 U.I./kg/dosis con el fin de evitar exceder el rango deseado. La dosis debe reducirse cuando la hemoglobina alcanza 12 g/dl.

Las reducciones de dosis pueden realizarse por omisión de una de las dosis semanales o por disminución de la cantidad en cada dosis.

Paciente adulto en hemodiálisis: En pacientes en hemodiálisis, donde el acceso a la vía intravenosa está realmente disponible, es preferible la administración por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos etapas:

Fase de corrección: 50 U.I./kg 3 veces por semana. Cuando sea necesario, los ajustes de dosis deben realizarse con incrementos de 25 U.I./kg 3 veces por semana en intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar la concentración deseada de hemoglobina (entre 10 y 12 g/dl [6.2-7.5 mmol/l]).

Fase de mantenimiento: Ajuste la dosis para mantener los valores de hemoglobina en el valor deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (6.2-7.5 mmol/l). La dosis de mantenimiento debe individualizarse para cada paciente con insuficiencia renal crónica. La dosis semanal recomendada es de 75 y 300 U.I./kg.

Los datos disponibles sugieren que pacientes con hemoglobina basal < 6 g/dl o < 3.7 mmol/l pueden requerir dosis de mantenimiento más alta que los pacientes con hemoglobina basal > 8 g/dl o > 5 mmol/l.

Paciente pediátrico en hemodiálisis:

El tratamiento se divide en dos etapas:

Fase de corrección: 50 U.I./kg 3 veces por semana por vía intravenosa. Cuando sea necesario, los ajustes de dosis deben realizarse con incrementos de 25 U.I./kg 3 veces por semana en intervalos de al menos 4 semanas hasta lograr la concentración deseada de hemoglobina entre 9.5 y 11 g/dl (5.8-6.8 mmol/l).

Fase de mantenimiento: Ajuste la dosis para mantener valores de hemoglobina en el nivel deseado: Hb entre 9.5-11 g/dl (5.9-6.8 mmol/l). Generalmente, los niños por debajo de 30 kg requieren dosis de mantenimiento mayores que los niños mayores de 30 kg y adultos. Por ejemplo, en estudios clínicos después de 6 meses de tratamiento se observaron las siguientes dosis de mantenimiento.

 







 

 


Los datos disponibles sugieren que pacientes con he­moglobina inicial muy baja (hemoglobina < 6.8 g/dl [4.2 mmol/l]) pueden requerir dosis de mantenimiento mayores que los pacientes con hemoglobina inicial más alta (hemoglobina > 6.8 g/dl [4.2 mmol/l]).

Paciente adulto en diálisis peritoneal: En pacientes en los que el acceso intravenoso realmente no está disponible, EPREX® puede administrarse por vía subcutánea. El tratamiento se divide en dos etapas.

Fase de corrección: 50 U.I./kg dos veces por semana. Cuando sea necesario, los ajustes de dosis deben realizarse con incrementos de 25 U.I./kg 2 veces por semana por dosis en intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar la concentración deseada de hemoglobina (10-12 g/dl [6.2-7.5 mmol/l]).

Fase de mantenimiento: La dosis común para mantener los niveles deseados de hemoglobina (10-12 g/dl [6.2-7.5 mmol/l]) es entre 25-50 U.I./kg 2 veces por semana en 2 inyecciones iguales.

Paciente pediátrico en diálisis peritoneal:

El tratamiento se divide en dos etapas:

Fase de corrección: 50 U.I./kg 3 veces por semana por vía intravenosa o subcutánea. Cuando sean necesarios los ajustes de dosis deben realizarse con incrementos de 25 U.I./kg 3 veces por semana en intervalos de al menos 4 semanas hasta lograr la concentración deseada de hemoglobina (entre 9.5 y 11 g/dl [5.90-6.83 mmol/l]).

Fase de mantenimiento: Generalmente, los niños < 30 kg requieren dosis de mantenimiento mayores que los niños > 30 kg y adultos. Por ejemplo, la tabla muestra la dosis de mantenimiento observadas en estudios clínicos después de 6 meses de tratamiento. Los datos disponibles sugieren que pacientes con he­moglobina inicial muy baja (hemoglobina < 6.8 g/dl [4.2 mmol/l]) pueden requerir dosis de mantenimiento mayores que los pacientes con hemoglobina inicial más alta (hemoglobina > 6.8 g/dl [4.2 mmol/l]).

Paciente adulto en prediálisis (Pacientes adultos con insuficiencia renal terminal): En pacientes con insuficiencia renal que no están en diálisis aun, donde el acceso intravenoso no esté realmente disponible, EPREX® puede administrarse subcutáneamente. El tratamiento se divide en dos etapas.

Fase de corrección: 50 U.I./kg tres veces por semana. Cuando sea necesario, los ajustes de dosis deben realizarse con incrementos de 25 U.I./kg tres veces por semana en intervalos de al menos 4 semanas hasta lograr la concentración deseada de hemoglobina (10-12 g/dl [6.2-7.5 mmol/l]).

Fase de mantenimiento: La dosis usual de mantenimiento para conservar el nivel deseado de hemoglobina es de 17 a 33 U.I./kg 3 veces por semana. La dosis máxima no debe exceder 200 U.I./kg 3 veces por semana.

Pacientes con cáncer:

Pacientes adultos: EPREX® debe administrarse por vía subcutánea. La concentración objetivo de hemoglobina debe ser superior a 12 g/dl (7.5 mmol/l).

La terapia con EPREX® debe continuarse hasta un mes después de terminada la quimioterapia. Sin embargo, la necesidad para continuar la terapia con EPREX® debe ser re-evaluada periódicamente.

La dosis inicial para el tratamiento de la anemia es de 150 U.I./kg 3 veces por semana.

Alternativamente, EPREX® puede administrarse en una dosis inicial de 40,000 U.I. subcutáneamente una vez semanalmente.

Si después de 4 semanas de tratamiento a la dosis inicial, el incremento de hemoglobina es de al menos 1 g/dl (0.6 mmol/l) o la cuenta de reticulocitos es 40,000 células/l por encima del valor inicial, la dosis debe mantenerse sin cambio.

Si después de las 4 semanas de tratamiento a la dosis inicial, la hemoglobina no se ha incrementado 1 g/dl (0.6 mmol/l) y la cuenta de reticulocitos no se ha incrementado en 40,000 células/l por encima del valor inicial, en ausencia de transfusión sanguínea de células rojas, la dosis debe incrementarse a 300 U.I./kg 3 veces por semana o 60,000 U.I. semanalmente.

Si después de 4 semanas de terapia adicional con 300 U.I./kg 3 veces por semana o 60,000 U.I. semanalmente, la concentración de hemoglobina ha incrementado de 1 g/dl ( 0.6 mmol/l) o la cuenta de reticulocitos se ha incrementado 40,000 células/l por encima del valor inicial, la dosis debe permanecer sin cambio.

Si después de las 4 semanas de terapia adicional con 300 U.I./kg 3 veces por semana o 60,000 U.I./semana, la hemoglobina se ha incrementado < 1 g/dl (0.6 mmol/l) y la cuenta de reticulocitos es < 40,000 células/l por encima del valor inicial, la respuesta es improbable y debe descontinuarse el tratamiento.

Debe evitarse la elevación de los niveles de hemoglobina por encima de 1 g/dl (0.6 mmol/l) por 2 semanas o 2 g/dl (1.25 mmol/l) por mes o niveles de hemoglobina > 13 g/dl (> 8.1 mmol/l). Si el nivel de hemoglobina se eleva por más de 1 g/dl (0.6 mmol/l) por dos semanas o 2 g/dl (1.25 mmol/l) por mes o se acercan a 12 g/dl (7.4 mmol/l) se recomienda reducir la dosis en un 25-50% dependiendo de la tasa de elevación de la hemoglobina. Si el nivel de hemoglobina excede de 13 g/dl (8.1 mmol/l), deberá suspenderse la terapia hasta que disminuya a 12 g/dl (7.4 mmol/l) y reiniciarse posteriormente con una dosis 25% inferior a la dosis anterior.

Pacientes pediátricos con cáncer: Se ha publicado en la literatura el uso en pacientes pediátricos con cáncer entre 6 a 18 años quienes fueron tratados con 25 a 300 U.I./kg de EPREX® por vía subcutánea o intravenosa, 3 a 7 veces por semana que resultan en un incremento de la hemoglobina y una disminución en los requerimientos de transfusión.

Pacientes con VIH tratados con zidovudina: Se recomienda que antes de iniciar el tratamiento con EPREX®, se determine el nivel de eritropoyetina sérica endógena antes de la transfusión.

La información disponible sugiere que es poco probable que los pacientes con niveles de eritropoyetina sérica endógena > 500 M.U.I./ml respondan al tratamiento con EPREX®.

Fase de corrección: 100 U.I./kg 3 veces por semana por vía subcutánea o por vía intravenosa por 8 semanas. Si la respuesta no es satisfactoria (ejemplo, requerimientos de transfusión reducidos o incremento de hemoglobina) después de 8 semanas de tratamiento, puede aumentarse la dosis de EPREX®.

Los incrementos de dosis deben hacerse en incrementos de 50 a 100 U.I./kg 3 veces por semana en intervalos de al menos 4 semanas. Si el paciente no responde satisfactoriamente a dosis de 300 U.I./kg 3 veces por semana es poco probable que responda con dosis mayores.

Fase de mantenimiento: Una vez alcanzada la respuesta deseada, debe valorarse la dosis a fin de mantener el hematócrito entre 30-35%, basado en factores como variaciones en la dosis de zidovudina y la presencia de infecciones intercaladas o episodios inflamatorios. Si el hematócrito excede 40%, deberá suspenderse la dosis hasta que el hematócrito descienda a 36%. Cuando se reinicia el tratamiento, debe reducirse la dosis en un 25% y valorada para mantener el hematócrito recomendado.

Pacientes pediátricos con VIH tratados con zidovudina: Se ha publicado en la literatura el uso de epoetina alfa en pacientes pediátricos de 8 meses a 17 años con VIH tratados con zidovudina y dosis de epoetina alfa de 50 a 400 U.I./kg, por vía subcutánea e intravenosa, 2 ó 3 veces por semana, observándose un aumento en los niveles de hemoglobina, cuenta de reticulocitos y una disminución o eliminación de las transfusiones sanguíneas.

Pacientes adultos quirúrgicos en programa de pre-donación autóloga de sangre: Debe administrarse por vía intravenosa. EPREX® debe administrarse después de cada procedimiento de donación.

Deben evaluarse las reservas de hierro en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con EPREX®. Si se encontrara deficiencia de hierro, deberá corregirse antes de incluirlo en un programa de donación autóloga de sangre. En pacientes anémicos, debe investigarse la causa antes de iniciar el tratamiento con EPREX®.

Todos los pacientes tratados con EPREX® deben recibir un adecuado suplemento de hierro (por ejemplo, 200 mg de hierro por vía oral diariamente) durante el tratamiento. Con el fin de aumentar las reservas de hierro antes de iniciar el tratamiento con EPREX®, se deben administrar suplementos de hierro tan pronto como sea posible, incluso varias semanas antes de iniciar la predonación autóloga.

Los pacientes con anemia moderada (hematócrito de 33 a 39% y/o hemoglobina de 10 a 13 g/dl [6.2 - 8.1 mmol/l]) que requieren una predonación de sangre ( 4 unidades), deben ser tratados con EPREX® a dosis de 600 U.I./kg 2 veces por semana durante 3 semanas previas a la cirugía.

El tratamiento debe darse únicamente cuando la cirugía requiere un volumen grande de sangre (4 o más unidades en mujeres, o 5 o más unidades en hombres) y los procedimientos de almacenamiento no están disponibles o son insuficientes.

En los pacientes que requieren menor estimulación de la eritropoyesis, una dosis de 150-300 U.I./kg administrada 2 veces por semana ha mostrado aumentar la predonación autóloga y disminuir la subsecuente caída del hematócrito.

El manejo de sangre en el periodo preoperatorio debe siempre hacerse conforme a las buenas prácticas de manejo de sangre.

Paciente adulto prequirúrgico (sin programa de pre-donación autóloga de sangre): Debe utilizarse la vía subcutánea. Todos los pacientes deben recibir un reemplazo adecuado de hierro (por lo menos 200 mg de hierro oral diariamente), el cual debe iniciarse al principio y continuarse durante todo el tratamiento con EPREX®. El esquema de dosis recomendado es de 600 U.I./kg/semana durante 3 semanas (días -21, -14 y -7) antes del día de la cirugía y en el día de la cirugía.

En casos en que por necesidad médica sea necesario adelantar la cirugía a menos de tres semanas, el esquema de dosis recomendado es de 300 U.I./kg por 10 días consecutivos previos a la cirugía, el día de la cirugía y 4 días después de la cirugía. Al llevar a cabo una valoración hematológica durante el periodo preoperatorio, si la hemoglobina alcanza un nivel de 15 g/dl o más elevado, debe suspenderse el tratamiento y no administrar más dosis de EPREX®.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

El rango terapéutico de EPREX® es muy amplio. La sobredosis puede producir extensión de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una flebotomía si se presenta un nivel excesivamente alto de hemoglobina. Cuando sean necesarias deben darse medidas adicionales de soporte.


PRESENTACIONES

Caja con 1, 3 ó 6 frascos ámpula o jeringas prellenadas de 1,000 U.I./0.5 ml, 2,000 U.I./1.0 ml, 3,000 U.I./1.0 ml, 4,000 U.I./1.0 ml y 40,000 U.I./1.0 ml.

Caja con 12 frascos ámpula o jeringas prellenadas con 2,000 U.I./1.0 ml.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese en refrigeración entre 2-8C. No se congele ni se agite. Protéjase de la luz. Cuando se está usando puede mantenerse a temperatura ambiente hasta por 7 días.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. Su venta
requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. No se congele ni se agite. Protéjase
de la luz. No se administre si la solución no es
transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Léase instructivo anexo.

Janssen-Cilag, S. A. de C. V.

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Reg. Núm. 484M89, SSA IV

EEAR-07330022080026/RM2007