WYETH, S.A. DE C.V
 
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ERANZ 

Tabletas

DONEPECILO


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada tableta contiene:

Clorhidrato de donepecilo........ 5 ó 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

ERANZ (clorhidrato de donepecilo) es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa, conocido químicamente como clorhidrato de (±)-2,3 dihidro-5,6-dimetoxi-2-{[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil}-1H-inden-1-ona. El clorhidrato de donepecilo se conoce comúnmente en la literatura farmacológica comoE2020. El compuesto tiene la siguiente fórmula empírica: C24H29NO3HCl y un peso molecular de 415.96. El clorhidrato de donepecilo es un polvo blanco cristalino, soluble en cloroformo, agua y ­ácido acético glacial, ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo prácticamente insoluble en acetato de etilo y en n-hexano.





INDICACIONES TERAPÉUTICAS
ERANZ está indicado como auxiliar para el tratamiento de la demencia leve a moderada del tipo Alzheimer.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacología Clínica: Las teorías actuales en la patogénesis de los signos cognitivos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer atribuyen algunas de ellas a la deficiencia de la neurotransmisión colinérgica. Los estudios sugieren que el clorhidrato de donepecilo ejerce su efecto terapéutico aumentando la función colinérgica en el sistema nervioso central. Esto se logra aumentando la concentración de acetilcolina mediante la inhibición reversible de su hidrólisis por la acetilcolinesterasa, una de las enzimas que la hidrolizan.

Si este mecanismo de acción propuesto es correcto, el efecto del donepecilo puede estar disminuido conforme el proceso de la enfermedad avanza y menos neuronas colinérgicas permanecen funcionalmente intactas.

No hay evidencia de que el donepecilo altera el curso del proceso demencial de base.

La efectividad del Eranz como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer fue demostrado por los resultados de dos investigaciones clínicas control-placebo, al azar, doble ciego en pacientes con enfermedad de Alzheimer (diagnosticadas por criterios NINCDS y DSM III-R, examen abreviado del estado mental [«Minimental»] > 10 y < 26 escala clínica de evaluación de demencia de 1 ó 2). La edad media de los pacientes participantes en los estudios de Eranz fue de 73 años, con un rango de 50 a 94. Aproximadamente 62% de los pacientes fueron mujeres y 38% fueron hombres.

La distribución racial fue 95% blancos, 3% negros y 2% otras razas.

Farmacocinética: El donepecilo se absorbe bien, con biodisponibilidad oral relativa al 100%, y alcanza concentraciones plasmáticas pico en 3-4 horas. Su farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis de 1-10 mg administrados una vez diaria. Ni los alimentos ni la hora de administración (dosis matutina o vespertina) influyen en la tasa o magnitud de la absorción. La vida media de eliminación del donepecilo es de casi 70 horas, y su depuración plasmática media aparente (CI/F), es de 0.13 l/h/kg. Después de la administración de dosis múltiples, el donepecilo se acumula en el plasma del orden de 4-7 veces y alcanza el estado estable en no más de 15 días. El volumen de distribución del estado estable es de 12 l/kg. El donepecilo se une en 96% a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina (casi 75%) y la glucoproteína ácida alfa1 (cerca de 21%) en el intervalo de concentraciones de 2-1,000 ng/ml.

El donepecilo se excreta en la orina tanto inalterado como metabolizado extensamente en cuatro metabolitos principales, de los cuales se sabe que dos son activos, además de varios metabolitos menores, de los cuales no se han identificado todos. El donepecilo es metabolizado por CYP450, isoenzimas 2D6 y 3A4 además de que experimenta glucuronidación. Después de la administración de donepecilo radiomarcado con 14C, la radiactividad plasmática, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente en la forma de donepecilo no modificado (53%) y 6-O-desmetil donepecilo (11%) del cual se ha informado que inhibe la acetilcolinesterasa (AchE) en igual grado que el donepecilo in vitro y que tuvo concentraciones plasmáticas equivalentes a casi 20% de las correspondientes a donepecilo. Aproximadamente, 57 y 15% de la radiactividad total se recuperó en la orina y heces respectivamente, durante un periodo de 10 días, mientras que 28% no se recuperó, y casi 17% de la dosis de donepecilo se recuperó en la orina como fármaco no modificado.

Poblaciones especiales.
Hepatopatías: En un estudio de 10 pacientes con cirrosis alcohólica estable, la depuración de Eranz disminuyó 20% en comparación con 10 sujetos sanos apareados en cuanto a edad y género.

Nefropatías: En un estudio de 4 pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, (Clcr < 22 ml/min/1.73 m2), la depuración de Eranz no difirió respecto de la habi­da en 4 sujetos sanos apareados en cuanto a edad y género.

Edad: No se realizaron estudios farmacocinéticos formales para analizar las diferencias en la farmacocinética de Eranz relacionadas con la edad.

Sin embargo, las concentraciones plasmáticas medias de Eranz medidas durante el monitoreo terapéutico del fármaco en ancianos con enfermedad de Alzheimer son comparables con las observadas en voluntarios sanos jóvenes.

Género y raza: No se efectuaron estudios farmacocinéticos específicos para comparar los efectos del género y grupo racial en la disposición de Eranz.
Empero, los análisis farmacocinéticos retrospectivos indican que el género y raza (japoneses y caucásicos) no afectan la depuración de Eranz.

CONTRAINDICACIONES
ERANZ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepecilo o a los derivados.

PRECAUCIONES GENERALES
(Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efecto de Eranz en el metabolismo de otros me­dicamentos: No se han realizado estudios clínicos in vivo para evaluar el efecto de Eranz en la depuración de fármacos metabolizados por CYP 3A4 (por ejemplo, cisaprida, terfenadina) o CYP 2D6 (por ejemplo, imipramina). Sin embargo, los estudios in vitro muestran baja tasa de unión con estas enzimas (media de K1 de 50-130”M) que, dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas de donepecilo (164 nM), indican escasas probabilidades de interferencia. No se sabe si Eranz tiene potencial para la inducción de enzimas hepáticas.

Efectos de otros medicamentos en el metabolismo de Eranz: El ketoconazol y quinidina, inhibidores CYP450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo del donepecilo in vitro.

No se sabe si estos inhibidores producen un efecto clínico. Los inductores de CYP 2D6 y CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobar­bital) podrían aumentar la tasa de eliminación de Eranz.

Uso con anticolinérgicos: En virtud de su mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa tienen potencial para interferir en la actividad de los medicamentos anticolinérgicos.

Uso con colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa: Cabría esperar un efecto sinergista cuando se administran simultáneamente inhibidores de la colinesterasa y la succinilcolina, otros agentes bloqueadores neuromusculares semejantes o agonistas colinérgicos, como el betanecol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Embarazo: Los estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas, a dosis hasta 16 mg/kg/día (aproximadamente 13 veces la dosis máxima recomendada para humanos en una base de mg/m2) y en conejas preñadas a dosis de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces la dosis máxima humana recomendada en base a mg/m2) no revelaron evidencia alguna de un potencial teratógeno de ERANZ. Sin embargo, en un estudio en el cual se les administró a ratas preñadas 10 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base a mg/m2) desde el día 17 de la gestación hasta el día 20 del posparto, hubo un ligero aumento en óbitos y una ligera disminución en sobrevida de crías hasta el día 4 del posparto a esta dosis; la siguiente dosis baja probada fue de 3 mg/kg/día. No se cuenta con estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. ERANZ debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No se sabe si ERANZ es excretado en la leche humana. Eranz no ha sido indicado para el uso en mujeres lactando.

Pediatría: No se han hecho estudios adecuados y bien controlados para documentar la seguridad y eficacia de ERANZ en enfemedad alguna que ocurra en niños.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Eventos adversos que requirieron la descontinuación del tratamiento.

Las tasas de descontinuación del tratamiento con Eranz en los grupos de 5 m/día en estudios clínicos controlados fueron comparables a las de los grupos placebo, de aproximadamente 5%. La tasa de descontinuación en pacientes que recibieron escalaciones de 7 días de 5 mg/día a los 7 días fue mayor, de 13%.

En el cuadro 1 se muestran los eventos adversos más frecuentes, que llevaron a la descontinuación definidos como aquellos que ocurrieron en por lo menos 2% de los pacientes y el doble de la incidencia vista en los pacientes que recibieron placebo.

Cuadro 1. Efectos adversos más frecuentes, que llevaron a la descontinuación del tratamiento en estudios clínicos con controles por grupo de dosis.




Eventos adversos clínicos más frecuentes ocurridos en relación con el uso de Eranz.

Los eventos adversos más frecuentes, definidos como los que ocurrieron por lo menos a una frecuencia de 5% de pacientes que recibieron 10 mg/día y cuya tasa fue el doble que la del placebo, son predecibles en gran parte por las acciones colinomiméticas de Eranz. Entre ellos se incluyen náusea, diarrea, insomnio, vómito, calambres musculares, fatiga y anorexia. Estos eventos adversos con frecuencia fueron leves y transitorios, y se resolvieron durante la continuación del tratamiento con Eranz sin necesidad de modificar la dosis.

Existen datos indicativos de que la frecuencia de estos eventos adversos comunes podría verse afectada por la tasa de titulación. Se realizó un estudio abierto con 269 pacientes que recibieron placebo en estudios a 15 y 30 semanas. Estos pacientes fueron titulados a la dosis de 10 mg/día durante un periodo de 6 semanas. Las tasas de efectos adversos comunes fueron más bajas que las observadas en pacientes titulados con 10 mg/día durante 1 semana en los estudios clínicos controlados y fueron comparables con las de sujetos que recibieron 5 mg/día.

Véase en el cuadro 2 una comparación de los eventos adversos más frecuentes, luego de los regímenes de titulación de dosis en 1 y 6 semanas.

Cuadro 2. ComparaciŽon de las tasas de efectos adversos en pacientes fueron titulados a la dosis de 10 mg/día sobre 1 y 6 semanas.





Eventos adversos señalados en estudios clínicos controlados: Los efectos citados reflejan la experiencia adquirida en las condiciones de monitoreo estrecho de estudios clínicos en una población de pacientes muy selecta. Estos cálculos de frecuencia tal vez no serían aplicables en la práctica clínica real o en otros estudios clínicos, dado que pueden diferir las condiciones de uso, conducta de notificación y tipos de pacientes tratados. En el cuadro 3 se enumeran los signos y síntomas surgidos durante el tratamiento que se notificaron al menos en 2% de los pacientes de estudios clínicos placebo-controlados que recibieron Eranz, y en los que la tasa de incidencia fue mayor que en los sujetos asignados al placebo. En general, los eventos adversos fueron más frecuentes en mujeres y con la edad avanzada.

Cuadro 3. Eventos adversos comunicados en estudios clínicos controlados en al menos 2% de los pacientes que recibieron ERANZ y a una mayor frecuencia que lo spacientes tratados con placebo.





Otros eventos adversos observados durante los estudios clínicos: Eranz se ha administrado a más de 1,700 individuos en estudios clínicos realizados en todo el mundo. De ellos, casi 1,200 han sido tratados durante por lo menos 3 meses, y más de 1,000, a lo largo de 6 meses o más. Los estudios clínicos controlados y sin control efectuados en los Estados Unidos de Norteamérica incluyeron aproximadamente 900 pacientes. En cuanto a la dosis más alta, de 10 mg/día, esta población incluye 650 individuos tratados por espacio de 3 meses, 475 que la recibieron 6 meses y 116 a los que fue administrada a lo largo de 1 año. El intervalo de exposición de pacientes va de 1 a 1,214 días.

Los investigadores clínicos registraron como efectos adversos, con terminología de su propia elección, los signos y síntomas surgidos durante el tratamiento que ocurrieron durante los 3 estudios clínicos controlados y los dos estudios abiertos en EUA. A fin de tener un cálculo global de la proporción de individuos con eventos de tipo similar, estos se agruparon en un número menor de categorías estandarizadas usando un diccionario COSTART modificado y se calcularon las frecuencias de efectos en todos los estudios. Las categorías utilizadas son las que se enumeran en párrafos siguientes. Las frecuencias reflejan la proporción de 900 pacientes de estos estudios que experimentaron el evento adverso mientras recibían Eranz. Se incluyeron todos los eventos adversos que ocurrieron con frecuencia de al menos el doble, excepto los ya mencionados en los cuadros 2 ó 3, los que correspondieron a términos COSTART demasiado generales para resultar informativos, o los que tuvieron menos probabilidades de ser fármaco inducidos. Los eventos se clasifican por sistema o aparato corporal con base en las definiciones siguientes: eventos adversos frecuentes, los que ocurrieron al menos en 1/100 pacientes, y eventos adversos infrecuentes, los que tuvieron lugar en 1/100 a 1/1,000 pacientes. Estos eventos adversos no se relacionan necesariamente con la administración de Eranz y en la mayor parte de los casos se observaron con frecuencia similar en sujetos que recibieron placebo en los estudios clínicos controlados. No se observaron otros eventos adversos importantes en estudios realizados fuera de Estados Unidos.

Cuerpo completo: Frecuente: gripe, dolor de pecho, dolor de dientes, influenza; infrecuente: fiebre, edema facial, edema periorbital, hernia hiatal, absceso, celulitis, escalofríos, frío generalizado, cabeza pesada, apatía.

Sistema cardiovascular: Frecuente: hipertensión, vasodilatación, fibrilación atrial (y/o auricular), bochornos, hipotensión; infrecuente: angina de pecho, hipotensión postural, infarto al miocardio, bloqueo AV (primer grado), insuficiencia cardiaca congestiva, arteritis, bradicardia, enfermedad vascular periférica, taquicardia supraventricular, trombosis venosa profunda.

Sistema digestivo: Frecuente: incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, distensión abdominal, timpa­nismo, dolor epigástrico; infrecuente: eructos, gingivitis, aumento del apetito, náusea, anorexia, flatulencia, absceso periodontal, colelitiasis, diverticulitis, baboseo, boca seca, llagas de fiebre, gastritis, colon irritable, edema de la lengua, trastorno epigástrico, gastroenteritis, ­aumento de las transaminasas, hemorroides, íleo, aumento de la sed, ictericia, melena, polidipsia, úlcera duodenal, úlcera estomacal.

Sistema endocrino: Infrecuente: diabetes mellitus, bocio.

Sistema hemático y linfático: Infrecuente: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, eritrocitopenia, trombocitenia.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Frecuente: deshidratación; infrecuente: gota, hipocaliemia, aumento de la creatina cinasa, hiperglicemia, aumento de peso, aumento de lactato deshidrogenasa.

Osteomuscular: Frecuente: fractura ósea; infrecuente: debilidad muscular, fasciculación muscular.

Sistema nervioso: Frecuente: delusiones, temblores, irri­tabilidad, parestesias, agresión, vértigo, ataxia, ­aumento de la libido, inquietud, llanto anormal, nerviosismo, insomio, afasia; infrecuente: accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal, ataque isquémico transitorio, inestabilidad emocional, neuralgia, frío (localizado), espasmo muscular, miosis, disforia, anormalidad de la marcha, hipertonía, hipocinesis, neuroderma­titis, entumecimiento (localizado), paranoia, disartria, disfasia, hostilidad, reducción de la libido, melancolía, retiro emocional, nis­tagmo, caminar de un lado a otro, neuralgia, disfagia.

Sistema respiratorio: Frecuente: disnea, dolor de garganta, bronquitis; infrecuente: epistaxis, goteo post-nasal, neumonía, hiperventilación, congestión pulmonar, resuellos, hipoxia, insuficiencia respiratoria, faringitis, pleuresía, colapso pulmonar, apnea durante el sueño, ronquidos.

Piel y apéndices cutáneos: Frecuente: prurito, diaforesis, urticaria: infrecuente: dermatitis, eritema, decoloración de la piel, hiperqueratosis, alopecia, dermatitis micótica, herpes zoster, hirsutismo, estrías, sudores nocturnos, úlcera de la piel, equimosis.

Órganos de los sentidos: Frecuente: catarata, irritación ocular, visión borrosa; infrecuente: ojos secos, glaucoma, otalgia, tinnitus, blefaritis, reducción de la audición, hemorragia retinal, otitis externa, otitis media, dolor de oídos, mal sabor en la boca, hemorragia conjuntival, zumbido de oídos, enfermedad del movimiento, manchas frente a los ojos.

Sistema urogenital: Frecuente: incontinencia urinaria, nocturia; infrecuente: disuria, hematuria, urgencia, metrorragia, cistitis, enuresis, poliuria, hipertrofia prostática, pielonefritis, incapacidad de vaciar la vejiga, fibroadenosis de mamas, mamas fibrocísticas, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis.

Reportes postintroducción: Se han recibido algunos reportes voluntarios de eventos adversos temporalmente asociados con ERANZ, desde su introducción en el mercado, que no se enlistaron anteriormente y que pueden tener no relación causal con el medicamento, éstas son: dolor abdominal, agitación, colecistitis, confusión, convulsiones, alucinaciones, pancreatitis, erupción, bloqueo cardiaco (todos los tipos), anemia hemolítica, hepatitis, hiponatremia, síndrome neuroléptico maligno.

En general, los eventos adversos ocurren con mayor frecuencia en pacientes femeninos y con edad avanzada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Fármacos altamente unidos con proteínas plasmáticas. Se han realizado estudios de ­desplazamiento de fármacos in vitro entre este medicamento altamente unido (96%) y otros fármacos, como la furosemida, digoxina y warfarina. En concentraciones de 0.3-10 ”g/ml, Eranz no afectó la unión de la furosemida (5 ”g/ml), digoxina (2 ng/ml) o warfarina (3 ”g/ml) con la albúmina humana. De manera similar, la unión de Eranz con la albúmina humana no fue afectada por la furosemida, digoxina o warfarina.

Efecto de Eranz en el metabolismo de otros medicamentos: No se han realizado estudios clínicos in vivo para evaluar el efecto de Eranz en la depuración de fármacos metabolizados por CYP 3A4 (por ejemplo, cisaprida, terfenadina) o CYP 2D6 (por ejemplo, imipramina). Sin embargo, los estudios in virto muestran una baja tasa de unión con estas enzimas (media de Ki de 50-130 ”M) que, dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas de donepecilo (164 nM), indican escasas probabilidades de interferencia.

No se sabe si Eranz tiene potencial para la inducción de enzimas hepáticas.

En estudios farmacocinéticos formales se evaluó el potencial de Eranz para la interacción de teofilina, cimetidina, warfarina y digoxina. No se observaron efectos significativos en la farmacocinética de estos fármacos.

Efectos de otros medicamentos en el metabolismo de Eranz: El ketoconazol y quinidina, que inhiben CYP 450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo in vitro. No se sabe si estos inhibidores producen un efecto clínico. Los inductores de CYP 2D6 y CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podrían aumentar la tasa de eliminación de Eranz.

Los estudios farmacocinéticos formales demostraron que el metabolismo de Eranz no se ve afectado significativamente por la administración concurrente de digoxina o cimetidina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Consúltese Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
El donepecilo no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias. En las pruebas de aberraciones cromosómicas en cultivos de pulmón de hámster chino (PHC), se observaron algunos efectos clastogénicos. El donepecilo no fue clastogénico en la prueba de micro­núcleos en ratones in vivo. El donepecilo no afectó la fertilidad de ratas en dosis ­hasta de 10 mg/kg/día (aproximadamente el óctuplo de la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de mg/m2).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Las dosis de ERANZ que resultaron efectivas en estudios clínicos controlados fueron de 5 y 10 mg administrados una vez al día.

La dosis alta, de 10 mg, no se acompañó de beneficio clínico de significación estadística mayor que la de 5 mg. Existe una sugerencia en el orden de las calificaciones y en los análisis de los esquemas de dosis de estos estudios clínicos, que la dosis diaria de 10 mg de Eranz podría aportar beneficios adicionales en algunos pacientes. En consecuencia, usar o no la dosis de 10 mg es cuestion de preferencias del paciente y el médico prescriptor. La evidencia de estudios clínicos controlados indica que la dosis de 10 mg, con titulación a una semana, parece estar asociada a una incidencia más alta de eventos adversos colinérgicos que la dosis de 5 mg. En estudios abiertos usando titulación a una 6 semanas, la frecuencia de los mismos eventos adversos fue similar en los grupos de 5 y 10 mg. Por lo tanto, dado que el estado estable no se logra por 15 días y por la incidencia de efectos indeseados se ve influida por la tasa de escalación de la dosis, el tratamiento con una dosis de 10 mg no debe contemplarse hasta que el paciente haya estado en una dosis diaria de 5 mg durante 4 a 6 semanas.

Eranz debe tomarse por la noche, justo antes de acostarse. Eranz se puede tomar con o sin alimento.

El tratamiento debe empezarse con 5 mg/día durante un mes y aumentar de acuerdo con la respuesta clínica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Ya que las estrategias de atención de sobredosis están en evolución continua, es aconsejable ponerse en contacto con el centro de control de intoxicaciones más cercano, para indagar las recomendaciones más recientes de atención de sobredosis de cualquier medicamento.

Al igual que en cualquier otra sobredosis, deben utilizarse medidas de sostén general. Las sobredosis de inhibidores de colinesterasa pueden originar crisis colinérgicas, caracterizadas por náusea intensa, vómito, salivación, sudación, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Hay la posibilidad de que ocurra un aumento de la debilidad muscular, y puede resultar si afecta los músculos respiratorios. Los anticolinérgicos terciarios, como la atropina, pueden usarse como antídoto contra la sobredosis de Eranz. Se recomienda el sulfato de atropina por vía intravenosa titulado para lograr el efecto: dosis inicial de 1 a 2 mg I.V. y dosis subsecuentes basadas en la respuesta clínica. Se ha informado de respuestas atípicas de la presión sanguínea, frecuencia cardiaca, con otros colinomi­méticos cuando se coadministran con anticolinérgicos cuaternarios, como el glucopirrolato. No se sabe si Eranz y/o sus metabolitos son dializables (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

Los signos de toxicidad relacionados con la dosis en animales incluyeron una respuesta reducida al movimiento espontáneo, posición prona, normalidad de la marcha, lagrimación, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, temblores, fasciculación y temperatura superficial corporal disminuida, respiración deprimida, salivación, miosis, temblores.

PRESENTACIONES
Caja con 14 ó 28 tabletas de 5 mg. Caja con 14 ó 28 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. WYETH, S. A. de C. V. Reg. Núm. 386M97, S. S. A. DEAR-04390703764/RM2004

ADVERTENCIAS
Anestesia: ERANZ, como inhibidor de la colinesterasa, probablemente exagere la relajación muscular de tipo succinilcolínico durante la anestesia.
Afecciones cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden ejercer efectos vagotónicos en los nodos sinoatrial y atrioventricular sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia o bloqueo cardiaco en pacientes con o sin anomalías de conducción cardiaca subyacente conocida). El potencial para esta actividad puede ser particularmente importante en pacientes con «síndrome de seno enfermo» u otras afecciones de la conducción cardiaca supraventricular. Han sido reportados episodios de síncope en asociación con el uso de ERANZ.
Afecciones gastrointestinales: A través de su acción primaria, puede esperarse que los inhibidores de la colinesterasa aumenten la secreción de ácido gástrico debido a un aumento de la actividad colinérgica. Por lo tanto, los pacientes deberán ser monitoreados de cerca en busca de síntomas de sangrado gastrointestinal activo u oculto, especialmente aquellos con riesgo elevado de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con una historia de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben concomitantemente medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Los estudios clínicos ralizados con ERANZ no han demostrado aumentos, en comparación con placebo, en la incidencia de enfermedad de úlceras pépticas o hemorragias gastrointestinales.
ERANZ, como una consecuencia previsible de sus propiedades farmacológicas, ha desmostrado causar diarrea, náuseas y vómitos. Estos efectos, cuando ocurren, aparecen más frecuentement con la dosis de 10 mg/día que con la de 5 mg/día. En la mayoría de los casos, estos efectos han sido leves y pasajeros, durante algunas veces de 1 a 3 semanas y se han resuelto durante el uso continuo de ERANZ.
Genitourinarios: Aunque no se ha observado en los estudios clínicos con ERANZ, los agentes colinomiméticos pueden causar una obstrucción del flujo de vaciamiento vesical.
Afecciones neurológicas: Convulsiones: se cree que los agentes colinomiméticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsivante también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.
Afecciones pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con cautela a pacientes con una historia familiar de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.