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LANOXIN 

Elixir
Solución inyectable
Tabletas

DIGOXINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Digoxina                0. 250 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cada 100 ml de ELIXIR contienen:

Digoxina                0.005 g

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

Cada ampolleta de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Digoxina                0.500 mg

Vehículo, c.b.p. 2 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Insuficiencia cardiaca: LANOXIN® se indica en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica cuando el problema predominante es la disfunción sistólica. Su mayor beneficio terapéutico tiene lugar en los pacientes con dilatación ventricular.

LANOXIN® se indica específicamente cuando la insuficiencia cardiaca se ve acompañada por fibrilación auricular.

Arritmias supraventriculares: LANOXIN® se indica en el tratamiento de ciertas arritmias supraventriculares,
en particular fibrilación y aleteo (flúter) auricular crónico.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética:

Absorción: La administración intravenosa de una dosis de carga produce un efecto farmacológico apreciable dentro de un lapso de 5 a 30 minutos, el cual alcanza un máximo en 1 a 5 horas. Después de su administración oral, la digoxina se absorbe a través del estómago y la parte superior del intestino delgado. Cuando la digoxina se toma después de las comidas, la velocidad de absorción se vuelve más lenta pero, de ordinario, la cantidad total de digoxina absorbida permanece inalterada. Sin embargo, cuando se toma con comidas que contienen un alto contenido de fibra, puede haber una reducción en la cantidad absorbida de una dosis oral.

Cuando se emplea la vía oral, la iniciación del efecto tiene lugar en un lapso de 0.5 a 2 horas, y alcanza su máximo cuando transcurren 2 a 6 horas. La biodisponibilidad de LANOXIN® administrado oralmente es de aproximadamente 63%, en forma de tableta, y de 75% como elixir pediátrico (suspensión oral).

Distribución: Por lo general, la distribución inicial de digoxina del compartimiento central al periférico tarda de 6 a 8 horas, misma que es seguida por una declinación más gradual en la concentración sérica de digoxina, la cual depende de la eliminación de digoxina del organismo. El volumen de distribución es grande (Vdss = 510 litros en vo-
luntarios sanos), lo cual indica que la digoxina se fija ampliamente a los tejidos del cuerpo. En el corazón, hígado y riñones se observan las concentraciones más altas de digoxina, promediando 30 veces más en el corazón que en la circulación sistémica. Aunque la concentración en el músculo esquelético es mucho menor, este almacén no puede pasar inadvertido, ya que el músculo esquelético constituye 40% del peso corporal total. De la pequeña cantidad de digoxina que circula en el plasma, aproximadamente 25% se fija en las proteínas.

Metabolismo: Los principales metabolitos de la digoxina son la dihidrodigoxina y la digoxigenina.

Eliminación: La principal vía de eliminación es la ex­creción renal del fármaco inalterado. La digoxina es un sustrato de la P-glucoproteína. Como una proteína de eflujo sobre la membrana apical de los enterocitos, la
P-glucoproteína
puede limitar la absorción de la digoxina. La presencia de P-glucoproteína en los túbulos proxima-
les renales parece ser un factor importante en la eliminación renal de la digoxina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Después de administrar por vía intravenosa una dosis de digoxina a voluntarios sanos, entre el 60 y 75% se recupera en la orina, en forma inalterada, a lo largo de un periodo de seguimiento de 6 días. Se ha visto que la depuración corporal total de digoxina se relaciona directamente con la función renal y, por tanto, el porcentaje de la pérdida diaria es una función de la depuración de creatinina, la cual a su vez puede estimarse a partir de una creatinina sérica estable. Se ha observado que, en una población control sana, las depuraciones total y renal de digoxina son de 193 ± 25 ml/min y 152 ± 24 ml/min.

En un porcentaje reducido de individuos, la digoxina administrada oralmente se convierte en productos de reducción cardioinactivos (productos de reducción de la digoxina, o DRPs, por sus siglas en inglés [Digoxin Reduc­tion Products]) por acción de bacterias del colon en las vías gastrointestinales. En estos sujetos, más de 40% de la dosis puede excretarse en la orina como DRPs. Se ha encontrado que las depuraciones renales de los dos me­tabolitos principales, dihidrodigoxina y digoxigenina, son de 79 ± 13 ml/min y 100 ± 26 ml/min, respectivamente. No obstante, en la mayor parte de los casos la vía principal de eliminación de la digoxina es la excreción renal del fármaco inalterado.

En los pacientes con función renal normal, la vida media terminal de eliminación de la digoxina es de 30 a 40 horas.

Como la mayor parte del fármaco se fija en los tejidos en vez de circular en la sangre, la digoxina no se retira eficazmente del organismo durante la derivación cardiopulmonar. Además, sólo aproximadamente 3% de la dosis de digoxina se retira del cuerpo durante cinco horas de hemodiálisis.

Farmacodinamia: La digoxina aumenta la contractilidad del miocardio por actividad directa. Este efecto es proporcional a la dosis en el límite inferior del rango, además, se logra alcanzar cierto efecto con una dosificación sumamente baja; esta situación se presenta aun en el miocardio normal, aunque entonces carece totalmente de beneficio fisiológico. La acción primaria de la digoxina consiste, específicamente, en inhibir a la trifosfatasa de adenosina y, de este modo, a la actividad de intercambio sodio-potasio (Na+-K+); la alteración de la distribución iónica a través de la membrana da como resultado un aumento en el aflujo del ion calcio y, en esa forma, un incremento en la disponibilidad de calcio en el momento del acoplamiento excitación-contracción. Por tanto, la potencia de la digoxina puede parecer considerablemente mayor cuando la concentración extracelular de potasio es baja, mientras que la hiperpotasemia produce el efecto opuesto.

La digoxina ejerce el mismo efecto fundamental de inhibición del mecanismo de intercambio Na+-K+ sobre las células del sistema nervioso autónomo, estimulándolas a ejercer una actividad cardiaca indirecta. Los aumentos en los impulsos vagales eferentes producen, como resultado, un tono simpático reducido, así como la disminución de la velocidad de conducción del impulso a través de las aurículas y el nódulo auriculoventricular. De esta forma, el principal efecto benéfico de la digoxina consiste en la reducción de la frecuencia ventricular.

Los cambios indirectos en la contractilidad cardiaca también son el resultado de los cambios producidos en la adaptabilidad venosa, ocasionados por la alteración de la actividad autónoma y por estimulación venosa directa. La interacción entre la actividad directa e indirecta gobierna la totalidad de la respuesta circulatoria, la cual no es idéntica en todos los individuos. En presencia de ciertas arritmias supraventriculares, la reducción de la velocidad de conducción AV, mediada neurogénicamente, es de primordial importancia.

El grado de activación neurohormonal que se presenta en los pacientes con insuficiencia cardiaca, se relaciona con deterioro clínico y un aumento en el riesgo de muerte. La digoxina disminuye la activación de los sistemas, tanto nervioso simpático como renina-angiotensina, en forma independiente de sus acciones inotrópicas y, en esa forma puede influir favorablemente la supervivencia. Aún no es claro si esta situación se logra por medio de efectos simpaticoinhibidores directos o por mecanismos barorreflejos resensibilizantes.


CONTRAINDICACIONES

LANOXIN® se contraindica en los pacientes que exhiben bloqueo cardiaco completo intermitente o bloqueo auriculoventricular de segundo grado, especialmente cuando existe un historial de ataques de Stokes-Adams.

LANOXIN® se contraindica en aquellos pacientes con arritmias ocasionadas por intoxicación por glucósidos cardiacos.

LANOXIN® se contraindica en los pacientes con arritmias supraventriculares asociadas con una vía auriculoventricu­lar accesoria, como en el síndrome de Wolff-Parkinson-White, a menos que se hayan evaluado las características electrofisiológicas de la vía accesoria y cualquier posible efecto perjudicial de LANOXIN® sobre estas características. Cuando se conoce o se sospecha la presencia de una vía accesoria, y no existe un historial de arritmias supraventriculares previas, LANOXIN® se contraindica en forma similar.

LANOXIN® se contraindica en presencia de taquicardia o fibrilación ventricular.

LANOXIN® se contraindica en los casos de miocardiopatía obstructiva hipertrófica, a menos que existan concomitantemente fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca, pero aun así debe tenerse precaución al usar LANOXIN®.

LANOXIN® se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la digoxina, a otros glucósidos digitálicos o a cualquier componente de la preparación.


PRECAUCIONES GENERALES

Debido a la toxicidad de la digoxina, pueden precipitarse arritmias, algunas de las cuales son semejantes a las arritmias en las que podría recomendarse el fármaco. Por ejemplo, la taquicardia auricu­lar, con bloqueo auriculoventricular variante, requiere un cuidado particular ya que el ritmo semeja clínicamente fibrilación auricular.

Muchos de los efectos benéficos de LANOXIN® en las arritmias son el resultado de un grado de bloqueo de conducción auriculoventricular. No obstante, cuando ya existe un bloqueo auriculoventricular incompleto, se deben anticipar los efectos de una progresión rápida del bloqueo.

En presencia de un bloqueo cardiaco completo, puede suprimirse el ritmo de escape idioventricular.

En algunos casos de trastorno sinoauricular (por ejemplo, síndrome de seno enfermo), LANOXIN® puede ocasionar, o exacerbar, bradicardia sinusal, u ocasionar bloqueo sinoauricular.

La administración de LANOXIN® no se contraindica en el periodo inmediatamente posterior al infarto de miocardio. Sin embargo, el uso de fármacos inotrópicos, en algunos pacientes que se encuentren en estas condiciones, puede dar lugar a aumentos inconvenientes en la demanda de oxígeno e isquemia del miocardio; algunos estudios retrospectivos de seguimiento han sugerido que LANOXIN® está asociado con un aumento en el riesgo de muerte. Se debe tener presente la posibilidad de aparición de arritmias en pacientes que, después de experimentar un infarto de miocardio, pueden ser hipopotasémicos y probablemente son hemodinámicamente inestables. También deben recordarse las limitaciones impuestas en lo sucesivo sobre la cardioversión con corriente directa.

Por lo general, se debe evitar la administración de LANOXIN® en aquellos pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca asociada con amiloidosis cardiaca. Sin embargo, si no se considera adecuado administrar tratamientos alternativos, se puede administrar LANOXIN® para controlar la velocidad ventricular en pacientes que padezcan amiloidosis cardiaca y fibrilación auricular.

En raras ocasiones, LANOXIN® podría desencadenar una vasoconstricción, por lo cual deberá evitarse su uso en pacientes que padezcan miocarditis.

Es posible que los pacientes que padezcan cardiopatía por beriberi no respondan adecuadamente al tratamiento con LANOXIN®, si la deficiencia subyacente de tiamina no es tratada de manera concomitante.

LANOXIN® no debe administrarse a pacientes que padezcan de pericarditis constrictiva, a menos que se utilice para controlar la velocidad ventricular en casos de fibrilación auricular, o para mejorar una disfunción sistólica.

LANOXIN® mejora la tolerancia al ejercicio en aquellos pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda deteriorada y ritmo sinusal normal. Esto puede o no estar asociado con un perfil hemodinámico mejorado. Sin embargo, el beneficio que proporciona LANOXIN® a los pacientes con arritmias supraventriculares es más evidente en reposo y menos evidente con ejercicio.

En los pacientes que reciben diuréticos y algún inhibidor de ECA, o sólo diuréticos, se ha visto que la supresión de LANOXIN® produce como resultado un deterioro clínico.

El uso de dosis terapéuticas de LANOXIN® puede ocasionar una prolongación del intervalo PR y una depresión del segmento ST en el electrocardiograma.

Durante las pruebas de ejercicio, LANOXIN® puede producir cambios ST-T positivos falsos en el electrocardiograma. Estos efectos electrofisiológicos reflejan un efecto esperado del fármaco y no son indicadores de toxicidad.

En los casos de pacientes que han tomado glucósidos cardiacos durante las dos semanas precedentes, deben reconsiderarse las recomendaciones de dosificación inicial del paciente, asimismo, se aconseja administrar una dosis reducida.

Las recomendaciones de dosificación deben reconsiderarse cuando los pacientes son de edad avanzada, o si existen otras razones por las cuales la depuración renal de digoxina se encuentre reducida. Se debe poner en con-
sideración una disminución, tanto en la dosis inicial como en las dosis de mantenimiento.

Se deben evaluar periódicamente los electrólitos séricos y la función renal (concentración sérica de creatinina) en los pacientes que estén recibiendo LANOXIN®; la frecuencia de estas evaluaciones dependerá del estado clínico.

La determinación de la concentración sérica de digoxina puede ser sumamente útil para tomar una decisión sobre la conveniencia de tratar más con LANOXIN®, pero otros glucósidos, y sustancias endógenas similares a la digoxina, pueden reaccionar en forma cruzada en el análisis, dando lugar a resultados positivos falsos. Puede ser más apropiado realizar observaciones mientras se retiene temporalmente la terapia con LANOXIN®.

La administración vía intramuscular es dolorosa y se asocia con necrosis muscular. No se puede recomendar esta vía de administración.

La inyección intravenosa rápida puede ocasionar vasoconstricción, con producción de hipertensión o reducción
del flujo coronario, o ambas cosas. Por tanto, es importante aplicar lentamente la inyección en presencia de insuficiencia cardiaca hipertensiva e infarto agudo del miocardio.

Los pacientes con enfermedades respiratorias severas pueden presentar un aumento en la sensibilidad miocárdica a los glucósidos digitálicos.

La hipopotasemia sensibiliza al miocardio a las acciones de los glucósidos cardiacos.

La hipoxia, hipomagnesemia, e hipercalcemia de grado muy manifiesto, aumentan la sensibilidad del miocardio a los glucósidos cardiacos.

Se debe tener cuidado al administrar LANOXIN® a un paciente con enfermedad de la tiroides. Tanto la dosis inicial como las de mantenimiento de LANOXIN® deben reducirse cuando la función tiroidea se encuentra por
debajo de lo normal. En el hipertiroidismo hay una resistencia relativa a la digoxina, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis. Durante el curso de tratamiento de la tirotoxicosis, se debe reducir la dosis al controlar este padecimiento.

Los pacientes con síndrome de malabsorción o reconstrucciones gastrointestinales, pueden requerir dosis más altas de LANOXIN®.

Cardioversión con corriente directa: El riesgo de provocar arritmias peligrosas con la cardioversión con corriente directa es considerablemente mayor en presencia de toxicidad digitálica, y es proporcional a la energía de cardioversión empleada.

En el caso de cardioversión con corriente directa electiva, de un paciente que está tomando LANOXIN®, el fármaco debe retenerse por 24 horas antes de practicar la cardioversión. En urgencias, como en el caso de un paro cardiaco, debe aplicarse la dosis eficaz más baja al intentar practicar cardioversión.

La cardioversión con corriente directa no es apropiada en el tratamiento de las arritmias que se consideran ocasionadas por glucósidos cardiacos.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No se contraindica el uso de LANOXIN® durante el embarazo, aunque la dosificación puede ser menos previsible en las mujeres embarazadas en comparación con las que no lo están, y algunas de ellas pueden requerir un aumento en la dosificación de LANOXIN® durante la gravidez. Como sucede con todos los medicamentos, su uso sólo debe considerarse cuando el beneficio clínico esperado para la madre exceda cualquier posible riesgo para el feto en desarrollo.

A pesar de una extensa exposición prenatal a las preparaciones digitálicas, cuando se mantienen las concen­traciones séricas maternas de digoxina dentro de los límites normales, no se han observado efectos adversos significativos en el feto o el neonato. Aunque se ha es­peculado sobre la posibilidad de que un efecto directo de la digoxina sobre el miometrio pueda dar lugar a una premadurez relativa y un bajo peso al nacer, no puede excluirse el papel contribuyente desempeñado por la cardiopatía subyacente.

Administrado maternalmente, LANOXIN® ha sido empleado exitosamente para tratar taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva fetales.

Se han comunicado efectos adversos en los fetos de ma­dres con toxicidad por digitálicos.

Lactancia: Aunque la digoxina se excreta en la leche ma­terna, sus cantidades son muy reducidas, por lo que no se contraindica la alimentación al seno materno.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Por lo general, los efectos adversos de LANOXIN® dependen de la dosis y se presentan a dosis más altas que las necesarias para lograr un efecto terapéutico. Por tanto, los efectos adversos son menos comunes cuando se usa LANOXIN® dentro de los límites de dosificación recomendados, o límites terapéuticos de concentración sérica, y cuando se tiene una atención cuidadosa con respecto a los medicamentos y trastornos concurrentes.

A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de aparición. La frecuencia de su aparición se define como: muy común (= 1/10), común (= 1/100 y < 1/10), no común (= 1/1,000 y < 1/100), rara (= 1/10,000 y < 1/1,000), muy rara (< 1/10,000), con inclusión de casos aislados. Por lo general, los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de pruebas clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en el grupo tratado con placebo. Los efectos adversos medicamentosos que se identificaron a lo largo de la vigilancia posterior a la comercialización fueron considerados como raros o muy raros (incluyendo casos aislados).

Alteraciones sanguíneas y del sistema linfático:

Muy raro: trombocitopenia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales:

Muy raro: anorexia.

Alteraciones psiquiátricas:

No común: depresión.

Muy raros: psicosis, apatía, confusión.

Alteraciones del sistema nervioso:

Comunes: alteraciones del SNC, mareos.

Muy raro: cefalea.

Alteraciones oculares:

Comunes: alteraciones visuales (visión borrosa o xan­topsia).

Alteraciones cardiacas:

Comunes: arritmias, perturbaciones de la conducción, bigeminismo, trigeminismo, prolongación del intervalo PR, bradicardia sinusal.

Muy raros: taquiarritmia supraventricular, taquicar-
dia auricular (con o sin bloqueo), taquicardia de la unión auriculoventricular (nodular), arritmia ventricular, contracción ventricular prematura, depresión del segmento ST.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náuseas, vómito, diarrea.

Muy raros: isquemia intestinal, necrosis intestinal.

Alteraciones cutáneas:

Comunes: exantemas de carácter urticarial o escarlatiniforme que podrían estar acompañados por eosinofilia importante.

Alteraciones mamarias y del sistema reproductivo:

Muy raro: la paciente podría desarrollar ginecomastia al recibir un tratamiento a largo plazo.

Alteraciones generales y en el sitio de administración:

Muy raros: fatiga, malestar general, debilidad.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Pueden surgir interacciones por efectos de la excreción renal, fijación en los tejidos, fijación a proteínas plasmáticas, distribución dentro del organismo, capacidad de absorción intestinal y sensibilidad a LANOXIN®. Siempre que se considere una terapia concomitante, la mejor precaución es pensar en la posibilidad de alguna interacción, y se recomienda verificar la concentración sérica de digoxina si existe alguna duda.

LANOXIN® en asociación con fármacos bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular.

Los agentes causantes de hipopotasemia o deficiencia intracelular de potasio, pueden producir un aumento en la sensibilidad a LANOXIN®; entre estos agentes se encuentran algunos diuréticos, sales de litio, corticosteroides y carbenoxolona.

Los pacientes que reciben LANOXIN® exhiben una mayor sensibilidad a los efectos de la hiperpotasemia exacerbada por suxametonio.

El calcio, particularmente cuando se administra en forma rápida por vía intravenosa, puede producir arritmias graves en pacientes digitalizados.

Los niveles séricos de digoxina pueden aumentarse con la administración concomitante de los siguientes medicamentos: Amiodarona, flecainida, prazosina, propafenona, quinidina, espironolactona, antibióticos macrólidos, como por ejemplo, eritromicina y claritromicina, tetraciclina (y posiblemente otros antibióticos), gentamicina, itraconazol, quinina, trimetoprim, alprazolam, indometacina, propantelina, nefazodona, atorvastatina, ciclosporina.

Los niveles séricos de digoxina pueden disminuirse con la administración concomitante de los siguientes medicamentos: Antiácidos, algunos laxantes de volumen, caolín-pectina, acarbosa, neomicina, penicilamina, rifampicina, algunos citostáticos, metoclopramida, sulfasalazina, adrenalina, salbutamol, colestiramina, fenitoína, hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Es posible que los agentes bloqueadores del canal del calcio aumenten los niveles séricos de digoxina, o que no ocasionen cambio alguno en los mismos. El verapamilo, el felodipino y el tiapamil aumentan los niveles séricos de digoxina. El nifedipino y el diltiazem pueden aumentar los niveles séricos de digoxina, o no ocasionar efecto alguno, mientras que el isradipino no causa cambio alguno. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina también pueden aumentar los niveles séricos de digoxina, o no causar cambio alguno en los mismos.

La milrinona no altera los niveles séricos de digoxina en estado estacionario.

La digoxina es un sustrato de la P-glucoproteína. Por tanto, los inhibidores de la P-glucoproteína pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de digoxina, aumentando su absorción o reduciendo su depuración renal, o ambas cosas (véase Farmacocinética y farmacodinamia).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

El uso de dosis terapéuticas de LANOXIN® puede ocasionar una prolongación del intervalo PR y una depresión del segmento ST en el elec­trocardiograma.

Durante las pruebas de ejercicio, LANOXIN® puede producir cambios ST-T falsos-positivos en el electrocardiograma. Estos efectos electrofisiológicos reflejan un efecto esperado del fármaco y no son indicadores de toxicidad.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No hay información disponible respecto a posibles efectos mutagénicos, carcinogénicos o teratogénicos de la digoxina. No existe información acerca del efecto de la digoxina sobre la fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis de LANOXIN® de cada paciente debe ajustarse en forma individual, de acuerdo con la edad, peso corporal magro, y función renal. El único objetivo de las dosis sugeridas es que sirvan como una directriz inicial.

Cuando se cambie de una forma de dosificación a otra, debe tomarse en consideración la diferencia existente en cuanto a biodisponibilidad entre la formulación inyectable y las formulaciones orales de LANOXIN®. Por ejemplo, si los pacientes cambian de una formulación oral a la intravenosa, la dosificación debe reducirse en aproximadamente 33%.

LANOXIN® en solución oral, de 50 microgramos en 1 ml, se suministra con una pipeta graduada, la cual debe usarse para la medición de todas las dosis.

Vigilancia: Las concentraciones séricas de LANOXIN® pueden expresarse en unidades convencionales de ng/ml o unidades SI de nmol/l. Para realizar la conversión de ng/ml a nmol/l, se multiplican los ng/ml por 1.28. La concentración sérica de digoxina puede determinarse a través de radioinmunoanálisis. Las muestras de sangre deben tomarse 6 horas, o más, después de la administración de la última dosis de LANOXIN®.

No existen directrices rígidas con respecto a los límites de las concentraciones séricas consideradas como las más
eficaces. Diversos análisis post hoc, realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca en la prueba del grupo de investigación digitálica, sugieren acerca de que la concentración sérica mínima óptima de digoxina podría ser de 0.5 ng/ml (0.64 nanomoles/l) a 1.0 ng/ml (1.28 nanomoles/l).

La toxicidad de LANOXIN® se asocia, con mayor frecuencia, a concentraciones séricas de digoxina superiores a
2 ng/ml. Sin embargo, es posible que se produzca toxicidad a menores concentraciones séricas de digoxina. Para determinar si los síntomas de un paciente se deben a LANOXIN®, tanto el estado clínico, junto con el nivel sérico de potasio, como la función tiroidea, son factores importantes (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Otros glucósidos, entre los que se incluyen metabolitos de la digoxina, pueden interferir con los análisis disponibles, y es preciso estar siempre consciente de los valores que no parecen corresponder con el estado clínico del paciente.

Dilución de LANOXIN® inyectable: LANOXIN® inyectable puede administrarse sin previa dilución, o diluida con un volumen del cuádruple, o más, de diluyente. El empleo de un volumen de diluyente menor al cuádruple puede ocasionar la precipitación de digoxina.

Se sabe que LANOXIN® inyectable, consistente en 250 microgramos por ml, al diluirse en una proporción de 1 a 250 (o sea, una ampolleta de 2 ml, con 500 microgramos, agregada a 500 ml de solución para infusión), es compatible con las siguientes soluciones para infusión y es estable por un periodo de hasta 48 horas, a temperatura ambiente (20 a 25°C).

Infusión intravenosa de cloruro de sodio, B.P., al 0.9% p/v.

Infusión intravenosa de cloruro de sodio (al 0.18% p/v) y glucosa (al 4% p/v), B.P.

Infusión intravenosa de glucosa, B.P., al 5% p/v.

La dilución debe llevarse a cabo, ya sea bajo condiciones asépticas estrictas, o inmediatamente antes de usarse. Debe desecharse cualquier solución no utilizada.

Adultos y niños mayores de 10 años:

Impregnación parenteral:

Nota: Para administrarse en pacientes que no hayan recibido glucósidos cardiacos durante las dos semanas precedentes.

La dosis total de carga de LANOXIN® para administración parenteral es de 500 a 1,000 microgramos (0.5 a 1.0 mg),
la cual depende de la edad, masa corporal magra y función renal.

La dosis total de carga debe administrarse en dosis divi­didas, administrando aproximadamente la mitad de la dosis total como la inicial, y fracciones adicionales de la dosis total a intervalos de 4 a 8 horas. Se deberá practicar una evaluación de la respuesta clínica antes de proporcionar cada dosis adicional. Cada dosis debe administrarse por infusión intravenosa (véase Dilución de LANOXIN® inyectable) durante el transcurso de 10 a 20 minutos.

Impregnación oral rápida: Si se considera médicamente adecuado, es posible lograr una rápida digitalización de diversas maneras, como las siguientes: de 750 a 1,500 microgramos (0.75 a 1.5 mg) administrados como una sola dosis.

Cuando se presenta una urgencia menor, o existe un mayor riesgo de toxicidad, como por ejemplo, en las per-
sonas de edad avanzada, la dosis de carga oral debe administrarse en dosis divididas, separadas por intervalos de 6 horas, administrando la mitad de la dosis total, aproximadamente, como la dosis inicial.

Debe evaluarse la respuesta clínica antes de administrar cada dosis adicional (véase Precauciones generales).

Impregnación oral lenta: En algunos pacientes, como por ejemplo, en aquellos que padezcan insuficiencia cardiaca de grado leve, se podría lograr una digitalización más lenta al administrar dosis diarias de 250 a 750 microgramos (0.25 a 0.75 mg), durante una semana, seguidos por una dosis de mantenimiento apropiada. Durante el transcurso de una semana debe observarse alguna respuesta clínica.

Nota: La elección entre una dosis de carga oral lenta (impregnación) y una rápida depende del estado clínico del paciente y de la urgencia del trastorno.

Dosis de mantenimiento: La dosis de mantenimiento debe basarse en el porcentaje de los almacenes corporales máximos, perdidos cada día a través de la eliminación. La siguiente fórmula ha tenido un amplio uso clínico.

Dosis de mantenimiento =


almacenes corporales máximos x % de pérdida diaria


                             100

Donde:            Almacenes corporales máximos = dosis de carga
pérdida diaria (en %) = 14 + depuración de creatinina (Ccr)/5

Ccr representa la depuración de creatinina corregida a 70 kg de peso corporal o 1.73 m2 de área de superficie corporal. Si sólo se dispone de concentraciones séricas de creatinina (Scr), puede estimarse una Ccr (corregida a 70 kg de peso corporal) en el humano como sigue:


Ccr      =      (140 – edad)


Scr (en mg/100 ml)

Nota: Cuando los valores séricos de creatinina se obtienen en micromoles/l, éstos pueden convertirse a mg/
100 ml (mg%) como sigue:


Scr (micromoles/l) x 113.12


Scr(mg/100 ml)       =         10,000


=  Scr (micromoles/l)


88.4

Donde 113.12 es el peso molecular de la creatinina.

En las mujeres, este resultado debe multiplicarse por 0.85.

Nota: Estas fórmulas no pueden emplearse para determinar la depuración de creatinina en niños.

En la práctica, esto significará que la mayoría de los pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca se mantendrá bajo tratamiento con 125 a 250 microgramos (0.125 a 0.25 mg) de LANOXIN® al día; sin embargo, en aquellos que exhiban una mayor sensibilidad a los efectos adversos de LANOXIN®, puede ser suficiente una dosis de 62.5 microgramos (0.0625 mg) diarios, o menos. A la inversa, algunos pacientes podrían requerir una dosis más alta.

Neonatos, lactantes y niños de hasta 10 años: (Si no se han administrado glucósidos cardiacos durante las dos semanas precedentes).

Si se han administrado glucósidos cardiacos durante las dos semanas anteriores a la terapia con digoxina, debe suponerse que las óptimas dosis de carga de digoxina serán menores que las recomendadas más adelante. En los recién nacidos, particularmente en los lactantes prematuros, la depuración renal de LANOXIN® se encuentra disminuida, por lo que deben realizarse reducciones adecuadas de la dosis sobre las instrucciones generales de dosificación.

Después del periodo neonatal inmediato, generalmente los niños requieren dosis proporcionalmente más altas que los adultos, con base en el peso corporal o al área de superficie corporal, como se indica más adelante. Los niños mayores de 10 años de edad requieren dosis de adultos, en proporción con su peso corporal.

Dosis de carga parenteral: La dosis de carga intra­venosa de los grupos indicados anteriormente debe administrarse de acuerdo con el siguiente programa:

Neonatos prematuros < 1.5 kg          -              20 microgramos/kg a
                                               lo largo de 24 horas.

Neonatos prematuros 1.5 -2.5 kg      -              30 microgramos/kg a
                                               lo largo de 24 horas.

Neonatos a término, hasta 2 años    -              35 microgramos/kg a
                                               lo largo de 24 horas.

2 a 5 años                           - 35 microgramos/kg a
                                               lo largo de 24 horas.

5 a 10 años                         - 25 microgramos/kg a
                                               lo larg
o de 24 horas.

La dosis de carga debe administrarse en dosis divididas, administrando aproximadamente la mitad de la
dosis total como la inicial, y fracciones adicionales de la dosis total a intervalos de 4 a 8 horas, con una evaluación de la respuesta clínica antes de proporcionar cada dosis adicional. Cada dosis debe administrarse por infusión intravenosa (véase Dilución de LANOXIN® inyectable) a lo largo de 10 a 20 minutos.

Dosis de carga oral: Esta dosis debe administrarse de acuerdo con el siguiente programa:

Neonatos prematuros < 1.5 kg          -              25 microgramos/kg
                                                   por 24 horas.

Neonatos prematuros 1.5 -2.5 kg      -              30 microgramos/kg
                                                   por 24 horas.

Neonatos a término, hasta 2 años    -              45 microgramos/kg
                                                   por 24 horas.

2 a 5 años                              -  35 microgramos/kg
                                                   por 24 horas.

5 a 10 años                            -  25 microgramos/kg
                                                   por 24 horas.

La dosis de carga debe administrarse en dosis divididas, administrando aproximadamente la mitad de la
dosis total como la inicial, y fracciones adicionales de la dosis total a intervalos de 4 a 8 horas, con una evaluación de la respuesta clínica antes de proporcionar cada dosis adicional.

Mantenimiento: La dosis de mantenimiento debe administrarse de acuerdo con el siguiente programa:

Neonatos prematuros:

Dosis diaria = 20% de dosis de carga de 24 horas (I.V. u oral).

Neonatos a término y niños de hasta 10 años:

Dosis diaria = 25% de dosis de carga de 24 horas (I.V. u oral).

Estos programas de dosificación tienen el propósito de actuar como directrices, asimismo, es necesario realizar cuidadosamente una observación y una vigilancia clínicas de los niveles séricos de LANOXIN® (véase Vigilancia), como base para llevar a cabo ajustes de dosificación en estos grupos de pacientes pediátricos.

Personas de edad avanzada: La tendencia al deterioro de la función renal y la reducción de la masa corporal magra en las personas de edad avanzada, ejercen influencia sobre la farmacocinética de LANOXIN®, de tal forma que pueden producirse muy fácilmente niveles altos de digoxina en el suero, así como toxicidad asociada, a menos que se administren dosis de LANOXIN® inferiores a las utilizadas en los sujetos que no pertenecen al grupo de edad avanzada. Los niveles séricos de digoxina deben determinarse regularmente, asimismo, debe evitarse la aparición de hipopotasemia.

Recomendaciones de dosificación en grupos de pacientes específicos:

Neonatos, lactantes y niños de hasta 10 años de edad: Durante el periodo neonatal, hay una disminución en la depuración renal de digoxina, por lo que es necesario realizar ajustes apropiados en la dosificación. En particular, esta situación se encuentra marcada en los lactantes prematuros, puesto que la depuración renal refleja la maduración de la función renal. Se ha encontrado que la depuración de la digoxina es de 65.6 ± 30 ml/min/1.73 m2 a los 3 meses, comparada con sólo 32 ± 7 ml/min/1.73 m2 a 1 semana. Después del periodo neonatal inmediato, generalmente los niños requieren dosis proporcionalmente mayores que los adultos, con base en el peso corporal y al área de superficie corporal.

Insuficiencia renal: En los pacientes con deterioro de la función renal hay una prolongación de la vida media terminal de eliminación de la digoxina, asimismo, en los pacientes con anuria puede ser del orden de 100 horas.

Administración: LANOXIN® en solución oral, con 50 microgramos en 1 ml, se suministra con una pipeta graduada, la cual debe usarse para la medición de todas las dosis.

Dilución: LANOXIN® PG Elixir (solución oral) no debe diluirse.

LANOXIN® inyectable puede administrarse sin previa dilución, o diluido con un volumen del cuádruple, o más, de diluyente. El empleo de un volumen de diluyente menor al cuádruple puede ocasionar la precipitación
de LANOXIN®.

Se sabe que LANOXIN® inyectable, consistente en 250 microgramos por ml, al diluirse en una proporción de
1 a 250 (o sea, una ampolleta de 2 ml, con 500 microgramos, agregada a 500 ml de solución para infusión), es compatible con las siguientes soluciones para infusión y es estable por un periodo de hasta 48 horas, a temperatura ambiente (20 a 25°C).

Infusión intravenosa de cloruro de sodio, B.P., al 0.9% p/v.

Infusión intravenosa de cloruro de sodio (al 0.18% p/v) y glucosa (al 4% p/v), B.P.

Infusión intravenosa de glucosa, B.P., al 5% p/v.

La dilución debe llevarse a cabo, ya sea bajo condiciones asépticas estrictas, o inmediatamente antes de usarse. Debe desecharse cualquier solución no utilizada (véase Precauciones generales).


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Por lo general, los signos y síntomas de toxicidad son similares a los descritos en Reacciones secundarias y adversas, pero podrían presentarse con mayor frecuencia y ser más severos en intensidad.

Los signos y síntomas de toxicidad por digoxina se vuelven más frecuentes con niveles por encima de 3.0 nanogramos/ml (3.84 nanomoles/l). Sin embargo, para determinar si los síntomas de un paciente se deben a la digoxina, tanto el estado clínico, junto con los niveles séricos de electrólitos, como la función tiroidea, son factores importantes (véase Dosis y vía de administración).

Adultos: En los adultos que no padecían cardiopatía alguna, la observación clínica sugiere que una sobredosificación con LANOXIN®, consistente en 10-15 mg, fue la dosis causante de muerte en la mitad de los pacientes. Si un adulto que no padecía cardiopatía alguna ingirió más de 25 mg de LANOXIN®, se produjo como resultado muerte o toxicidad progresiva.

Manifestaciones cardiacas: Las manifestaciones cardiacas constituyen los signos más graves y frecuentes de toxicidad, tanto aguda como crónica. Los efectos cardiacos máximos generalmente se presentan 3 a 6 horas después de una sobredosificación, y podrían persistir durante las 24 horas posteriores, o por más tiempo. La toxicidad de LANOXIN® podría ocasionar casi cualquier tipo de arritmia. Es común que se presenten diversos trastornos rítmicos en el mismo paciente. Entre éstos se incluyen taquicardia auricular paroxística con bloqueo auriculoventricular (AV) variable, ritmo acelerado de la unión auriculoventricular, fibrilación auricular lenta (con muy poca variación en la velocidad ventricular) y taquicardia ventricular bidireccional.

Las contracciones ventriculares prematuras (CVP) son fre­cuentemente el tipo de arritmia más temprano y común. El bigeminismo o trigeminismo también se presenta de manera frecuente.

Es muy común que se presente bradicardia sinusal y otras bradiarritmias.

También son comunes los bloqueos cardiacos de primer, segundo y tercer grado, así como la disasociación auricu­loventricular.

Existe la posibilidad de que la toxicidad temprana sólo se manifieste como una prolongación del intervalo PR.

La aparición de taquicardia ventricular también podría ser una manifestación de toxicidad.

El paro cardiaco por asistolia o fibrilación ventricular, ocasionados por la toxicidad de LANOXIN®, suele ser fatal.

La sobredosificación aguda y masiva con LANOXIN®
podría ocasionar hiperpotasemia de grado leve a muy manifiesto, debido a la inhibición de la bomba de sodio-potasio (Na+-K+). La aparición de hipopotasemia podría contribuir al desarrollo de toxicidad (véase Precauciones generales).

Manifestaciones no cardiacas: Los síntomas gas­trointestinales son muy comunes en presencia de toxici-
dad tanto aguda como crónica. En la mayoría de las comunicaciones bibliográficas, los síntomas preceden a manifestaciones cardiacas en aproximadamente la mitad de los pacientes. Se han comunicado casos de anorexia, náuseas y vómito con una incidencia de hasta 80%. De ordinario, estos síntomas se presentan en la etapa temprana del ciclo de una sobredosificación.

Las manifestaciones neurológicas y visuales ocurren en presencia de toxicidad tanto aguda como crónica. Los mareos, trastornos diversos del SNC, fatiga y malestar general son manifestaciones muy comunes. El trastorno visual que se presenta con mayor frecuencia consiste en una aberración de la visión cromática (preponderancia de color verde amarillo). Estos síntomas neurológicos y visuales podrían persistir aun después de la resolución de los demás signos de toxicidad.

En los casos de toxicidad crónica, podría haber un predominio de síntomas extracardiacos inespecíficos, como malestar general y debilidad.

Niños: En los niños de 1 a 3 años que no padecen alguna cardiopatía, la observación clínica sugiere que una sobredosificación con LANOXIN®, consistente en 6-10 mg, fue la dosis causante de muerte en la mitad de los pacientes. Si un niño de 1 a 3 años, que no padecía cardiopatía alguna, ingirió más de 10 mg de LANOXIN®, el resultado fue uniformemente mortal cuando no se administró tratamiento con fragmentos Fab digibind.

La mayoría de las manifestaciones de toxicidad que se presentan en niños ocurren durante la fase de carga con LANOXIN®, o poco después de la misma.

Manifestaciones cardiacas: Los mismos tipos de arritmias, o combinaciones de arritmias, que se presentan en los adultos podrían presentarse en los pacientes pediátricos. Los casos de taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular y fibrilación auricular rápida ocurren con menor frecuencia en la población pediátrica.

Los pacientes pediátricos son más propensos a desarrollar un trastorno de la conducción auriculoventricular o una bradicardia sinusal.

Los casos de extrasístole ventricular son menos comunes, no obstante, en la sobredosificación masiva han surgido comunicaciones de extrasístole ventricular, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular.

En los recién nacidos, la bradicardia sinusal o pausa sinusal, y/o la prolongación de los intervalos PR, son signos
frecuentes de toxicidad. Los casos de bradicardia sinusal son comunes en lactantes y niños jóvenes. En niños mayores, los bloqueos auriculoventriculares son los trastornos de la conducción que se presentan con mayor frecuencia.

Se deberá asumir que la digoxina es la causante de cualquier arritmia o alteración en la conducción cardiaca que se desarrolle en un niño bajo tratamiento con LANOXIN®, hasta que una evaluación ulterior demuestre lo contrario.

Manifestaciones extracardiacas: Las manifestaciones extracardiacas comunes que son similares a las observadas en adultos son de índole gastrointestinal, SNC y visual. Sin embargo, los casos de náuseas y vómito no son frecuentes en lactantes y niños pequeños.

Además de los efectos adversos observados al adminis­trar las dosis recomendadas, han surgido comunicaciones posteriores a la sobredosificación de pérdida de peso corporal, en grupos de pacientes mayores de edad, así
como desarrollo deficiente en lactantes, dolor abdominal ocasionado por isquemia arterial mesentérica, somnolencia y trastornos del comportamiento, incluyendo manifes­taciones psicóticas.

Tratamiento: Después de una ingestión reciente, como puede ser accidental o por autoenvenenamiento deliberado, la carga disponible para absorción puede reducirse a través de un lavado gástrico.

Los pacientes con una ingestión masiva de digitálicos deben recibir dosis grandes de carbón vegetal activado, con el fin de prevenir la absorción y producir una fijación de digoxina en el intestino durante la recirculación ente­roentérica.

Cuando existe hipopotasemia, es preciso corregirla con complementos de potasio, administrados ya sea oral o intravenosamente, dependiendo de la urgencia de la situación. En los casos de pacientes que han ingerido una cantidad considerable de LANOXIN®, puede presentarse hiperpotasemia a causa de la liberación de potasio del músculo esquelético.

Con anterioridad a la administración de potasio en la sobredosificación con LANOXIN® debe conocerse el nivel de potasio en el suero.

Es posible que las bradiarritmias respondan favorablemente a la atropina, pero puede requerirse temporalmen-
te un marcapaso cardiaco. Las arritmias ventriculares pueden responder favorablemente a la lidocaína o a la fenitoína.

La diálisis no es particularmente eficaz para retirar la digoxina del organismo en los casos de toxicidad potencialmente mortal.


PRESENTACIONES

Caja con 60 tabletas de 0.25 mg en envase de burbuja.

Caja con frasco con 60 ml y gotero calibrado de 1 ml (0.05 mg/1 ml).

Caja con 6 ampolletas de 2 ml (0.5 mg/2 ml).


PRESENTACIÓN

Solución inyectable: Caja con 6 ampolletas de 2 ml (0.5 mg/2 ml).


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Solución inyectable: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Protéjase de la luz.

Elixir: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Protéjase de la luz. El elixir no deberá diluirse.

Tabletas: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva para
médicos. Este es un producto de alto riesgo,
por lo que solamente deberá ser utilizado
bajo la supervisión de un médico especialista.

Hecho en México por:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 55121, 28448, 54510, SSA IV

LEAR-06330022070274/RM2006,
CEAR-06330022070273/RM2007 y
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