SCHERING-PLOUGH, S.A. DE C.V.
 
Av. 16 de Septiembre Núm. 301,Col. Xaltocan, Deleg. Xochimilco 16090 México D.F.
Tel.: 5728-4444



NITRO-DUR 

Parche

GLICERILO, TRINITRATO DE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada PARCHE contiene:

Trinitrato de glicerilo
(nitroglicerina) ................. 20, 40, 60 y 80 mg

Excipiente, c.b.p. 1 parche.

El sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® contiene nitroglicerina en una base adhesiva polímera acrílica con un agente resinoso en forma tramada o cruzada de nitroglicerina, para proporcionar una fuente continua de ingrediente activo. NITRO-DUR® está disponible en varias concentraciones que liberan: 0.1 mg/hora (5 cm2) y 0.2 mg/hora (10 cm2) 0.3 mg/hora (15 cm²) y 0.4 mg/hora (20 cm²) de nitroglicerina respectivamente, proporcionando un amplio rango de niveles de dosificación de la misma. El exceso de nitroglicerina permanece en el sistema y sirve como un reservorio que facilita la liberación del medicamento. La tasa de libera­ción del medicamento depende del tamaño del área del sistema (disco) y libera aproximadamente 0.5 mg de nitroglicerina por cada cm2 del tamaño del sistema (disco) cada 24 horas.

Cada unidad (disco) de NITRO-DUR® está contenida y sellada en un sobre laminado de papel polietileno y aluminio.






INDICACIONES TERAPÉUTICAS
El sistema de difusión transdérmica de NITRO-DUR® está indicado para la prevención y tratamiento de la angina de pecho causada por enfermedad coronaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
La nitro­glicerina es un vasodilatador potente, que relaja las arterias y venas periféricas (con efectos más prominentes sobre estas últimas) y, por consiguiente, reduce el trabajo cardiaco y el consumo de oxígeno por el miocardio. La dilatación de los vasos sanguíneos postcapilares, incluso las venas grandes, fomenta la colección periférica de sangre y disminuye el retorno venoso al corazón, reduciendo, por consiguiente, la presión telediastólica ventricular izquierda (precarga). La relajación arteriolar disminuye la resistencia vascular sistémica y la presión arterial (postcarga). También ocurre dilatación de las arterias coronarias, lo que puede ser un mecanismo de acción importante en el caso de los síndromes anginosos no claramente relacionados con aumentos en las demandas de oxígeno del miocardio. La importancia relativa de la reducción de la precarga, postcarga y vasodilatación coronaria aún no se define.

La nitroglicerina se metaboliza rápido, principalmente por acción de la glucotionitrato reductasa, y resulta en los metabolitos de nitrato glicerílico y nitrato inorgánico. Dos de los metabolitos activos principales, los dinitrogliceroles 1,2 y 1,3, productos de la hidrólisis, parecen tener menor potencia vasodilatadora que la nitroglicerina, pero presentan vidas medias plasmáticas más prolongadas. Los dinitratos sufren otro paso metabólico a mononitratos (biológicamente inactivos con respecto a los efectos cardiovasculares) y finalmente a glicerol y anhídrido carbónico. Después de la absorción gastrointestinal hay una desactivación extensa por el primer paso por el hígado.

En voluntarios sanos se alcanzan concentraciones plasmáticas de nitroglicerina cuantificables, media hora después de la aplicación del parche de NITRO-DUR®, las que se mantienen durante todo el tiempo que se use el sistema. Al quitar el parche, la piel sirve de depósito y la concentración plasmática declina hasta aproximadamente 50% del nivel en estado de equilibrio en aproximadamente media hora y hasta valores no cuantificables a las dos horas.

Como el metabolismo de la nitroglicerina es sumamente rápido y debido a que la liberación a partir de parches transdérmicos puede detenerse súbitamente al removerlos de la piel, es relativamente más fácil lograr un periodo libre de nitratos con el tratamiento transdérmico que con el oral.

Aunque los esquemas terapéuticos de la mayoría de los medicamentos de uso crónico se diseñan para proporcionar concentraciones plasmáticas continuamente superiores a su concentración eficaz mínima, esta estrategia probablemente es inapropiada en el caso de los nitratos orgánicos. Algunos estudios clínicos bien controlados, usando pruebas de angina inducida por el esfuerzo, han demostrado que la eficacia se mantuvo cuando se usaron continuamente sistemas de infusión transdérmica. En la mayoría de estos estudios controlados, sin embargo, se ha observado desarrollo de tolerancia con este esquema, cuando la prueba de esfuerzo es utilizada como medida de eficacia. En un estudio en el que se comparó la terapia continua e intermitente contra placebo, se demostró que ambos tratamientos fueron eficaces, sin embargo, el esquema intermitente pareció ser superior. En otro estudio, en el que se ­evaluó la tolerancia mediante prueba de esfuerzo, se presentó en 24 horas, pero los pacientes con ataques de angina frecuentes (> 7/semanas) parecen beneficiarse de la terapia continua a las 8 semanas en términos de reducción de la frecuencia de ataques de angina. La to­lerancia ocurrió hasta cuando se administraron continuamente dosis superiores a 4 mg/hora (una dosis mucho mayor que la dosis eficaz aguda).

El desarrollo de toleran­cia a la nitroglicerina no es exclusivo de la liberación transdérmica, ya que puede ocurrir también con los nitratos orgánicos administrados por vía oral cuando se mantienen concentraciones sanguíneas continuas.

La eficacia de los nitratos orgánicos se restaura después de un periodo de ausencia de nitratos en el cuerpo. Intervalos libres de medicamento de 10 a 12 horas son suficientes para restaurar la respuesta; intervalos más cortos no han sido bien estudiados.

El desarrollo de tolerancia a los nitratos orgánicos puede evitarse o atenuarse si se permite un periodo libre de nitratos de aproximadamente 12 horas durante cada ciclo de 24 horas.

Las dosis terapéuticas de nitroglicerina han demostrado reducir las presiones sistólica y arterial media, especialmente cuando el paciente se pone de pie.

La nitroglicerina reduce la presión diastólica final del ventrículo izquierdo anormalmente elevada, condición hemodinámica de los episodios agudos de angina de pecho. El inicio de los efectos hemodinámicas de la nitroglicerina transdérmica, no es lo suficientemente rápido para ser usada para suprimir un episodio agudo de angina.


CONTRAINDICACIONES
El sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los medicamentos a base de nitratos orgánicos y en pacientes con anemia importante.

PRECAUCIONES GENERALES
El sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® debe usarse solamente bajo vigilancia clínica y/o hemodinámica cuidadosa en pacientes con infarto agudo del miocardio o insuficiencia cardiaca congestiva.

El sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® no debe usarse para el tratamiento inmediato de crisis anginosas.

Para tal propósito puede ser necesario recurrir ocasionalmente a la nitroglicerina sublingual.

Los sistemas de nitroglicerina transdérmica deben removerse antes de proceder a desfibrilación o cardiover­sión debido a que su presencia tiende a fomentar la formación de arcos eléctricos, un fenómeno asociado con el uso de equipo desfibrilador.

El tratamiento con nitratos puede agravar la angina causada por cardiomiopatía hipertrófica.

En algunos pacientes puede ocurrir hipotensión severa, particularmente en posición de pie, aun con dosis reduci­das de nitroglicerina. Por lo tanto, el sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® debe usarse con cautela en pacientes con probable hipovolemia debido a tratamiento diurético y en pacientes con presión arterial sistólica baja (menor de 90 mm de Hg). La hipotensión inducida por la nitroglicerina puede acompañarse de bradicardia paradójica y de aumento de la angina de pecho.

En algunas ocasiones se ha informado en estudios clínicos, que los ataques anginosos eran provocados con mayor facilidad y que ocurría un rebote en los efectos hemodinámicos poco después de retirar el nitrato. Sin embargo, se desconoce la importancia de estas observaciones en lo concerniente al uso clínico rutinario de la nitroglicerina.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento en los niños.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
No se conoce si el sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® puede afectar la capacidad reproductora o causar daño fetal. Por lo tanto, debe administrarse a pacientes embarazadas solamente si los beneficios potenciales para la madre claramente sobrepasan los peligros potenciales para el feto.

No se conoce si la nitroglicerina se elimina por la leche humana. Como muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de causar reacciones adversas con la nitroglicerina en lactantes, se debe proceder con cautela cuando se administre el sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® durante la lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
La reacción adversa causada más comúnmente por el sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® es cefalea, especialmente cuando se administran las dosis más altas. También pueden ocurrir episodios transitorios de confusión, en ocasiones relacionados con cambios en la presión arterial. La hipotensión ocurre con menor frecuencia, pero puede ser suficientemente grave para aconsejar la suspensión del tratamiento.

En algunos casos se han reportado síncope, incremento de angina e hipertensión de rebote. La piel puede irritarse en el sitio de aplicación, pero esta reacción pocas veces es grave.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
La nitroglicerina ejerce acción directa sobre el músculo liso vascular. Por lo tanto, cualquier otro me­dicamento con actividad directa o indirecta sobre el músculo liso vascular puede causar un efecto mayor o menor, dependiendo del medicamento.

El uso concomitante de nitratos y alcohol, agentes antihi­pertensivos, bloqueadores betaadrenérgicos, fenotiacinas, puede causar efectos hipotensivos sumatorios.

La amplificación de los efectos vasodilatadores de la nitroglicerina por inhibidores de la fosfodiesterasa, v.gr, sildenafil puede resultar en hipotensión severa. No se ha estudiado aún el curso y la dependencia de la dosis de esta interacción.

Tampoco se ha estudiado el tratamiento de soporte apropiado, pero es razonable ­tratar esto como una sobredosis de nitratos, con elevación de las extremidades y con expansión del volumen circulante.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
No se han reportado.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la nitroglicerina ni su potencial mutagénico ha sido estudiado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
La dosis inicial recomendada del sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® es de 10 cm2 (0.2 mg/hora o 5 mg/24 horas) a 20 cm² (0.4 mg/hora o 10 mg/24 horas) aplicado durante un periodo de aproximadamente 12 horas. A continuación, el sistema de difusión transdérmica debe removerse permitiendo un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas.

Después de este periodo, se aplica otro sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® durante otro periodo de 12 a 14 horas. En algunos pacientes puede ser necesario ajustar la dosis aumentándola para lograr el efecto terapéutico óptimo. La posología debe ajustarse mientras se vigila la respuesta clínica.

Las dosis entre 0.4 y 0.8 mg/hora han demostrado eficacia continua durante 10 a 12 horas diariamente al menos durante un mes cuando se administran en un esquema intermitente. Aunque no se ha definido el intervalo mínimo libre de nitratos, la evidencia demuestra que un intervalo de 10 a 12 horas es suficiente. Para asegurarse de mantener la respuesta, el sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® debe usarse durante 12 a 14 horas al día, proporcionando un intervalo libre de nitratos de 10 a 12 horas en cada ciclo de 24 horas.

Los pacientes que actualmente se mantienen con trata­miento continuo y que no presentan evidencia clínica de tolerancia a los nitratos, pueden continuar el régimen mientras sigan recibiendo beneficios clínicos. En los pacientes nuevos, el tratamiento debe instituirse usando un régimen intermitente.

El sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® ­puede aplicarse en cualquier área conveniente de la piel; un ­sitio recomendado de aplicación es la parte superior del brazo o el pecho. Los sitios de aplicación deben intercam­biarse. Si es necesario, deben afeitarse las áreas. El sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® no debe aplicarse en la parte distal de las extremidades.

Para aplicar el sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® abra el sobre y tome el parche manteniendo las líneas de color pardo al frente, doble la unidad hacia atrás para quebrar la cubierta de plástico a lo largo de la línea parda. Separe ambas mitades de la cubierta de plástico, comenzando a la altura de la línea parda. Aplique el sistema de difusión transdérmica NITRO-DUR® firmemente sobre la superficie cutánea. Después de la aplicación, lávese bien las manos. Debe tenerse cuidado en desechar de modo apropiado cualquier parche usado para evitar su aplicación o uso accidental.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
La sobre­dosis con nitrato puede causar hipotensión grave, cefalal­gia pulsátil persistente, vértigo, palpitaciones, trastornos visuales, rubores y piel sudorosa (más tarde fría y cia­nóti­ca), náusea y vómito (posiblemente con cólico y hasta diarrea sanguinolenta), síncope (especialmente en posición de pie), metahemoglobinemia con cianosis y anorexia, hiperpnea inicial, disnea y respiración lenta, pulso lento (diacrítico e intermitente), bloqueo de la conducción car­diaca, aumento de la presión intracra­neal con síntomas cerebrales de confusión, parálisis y coma seguidos de convulsiones, fiebre moderada y posiblemente muerte por choque circulatorio.

En caso de sobredosis, el parche debe ser removido inmediatamente y limpiar a fondo la piel en el sitio de aplicación. Puede estar indicado expandir el volumen central con infusión intravenosa de solución salina normal o líquidos similares.

La epinefrina y productos relacionados son ineficaces para revertir los efectos hipotensores graves asociados con una sobredosis.

Metahemoglobinemia: Los reportes de metahemoglobinemia clínicamente significativos son raros con las dosis convencionales de nitratos orgánicos. La for­mación de metahemoglobina está relacionada con la dosis, y en el caso de anormalidades genéticas de la hemoglobina que favorecen la formación de metahemoglobina aun dosis convencionales de nitratos orgánicos pueden producir concentraciones peligrosas de metahemoglobina. En 36 pacientes que recibieron 3.1 a 4.4 mg/hora de nitroglicerina de manera continua durante 2 a 4 semanas, la concentración de metahemoglobina promedio fue 0.2%, expresada como el porcentaje de la hemoglobina. Esto fue comparable a lo observado en pacientes que recibieron placebo.


PRESENTACIONES
El sistema de difusión transdér­mica NITRO-DUR® está disponible en cajas con 7 unidades de las siguientes concentraciones convenientemente identificadas por colores:

2.5 mg/24 horas (0.1 mg/hora/ 5 cm2)

5.0 mg/24 horas (0.2 mg/hora/10 cm2), azul.

7.5 mg/24 horas (0.3 mg/hora/15 cm2), verde.

10.0 mg/24 horas (0.4 mg/hora/20 cm2), rosa.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese en lugar fresco y seco. No se refrigere.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.

Si requiere mayor información, solicítela a la Dirección Médica al 5728-4422.





Reg. Núm. 022M89, SSA IV

CEAR-05330020510013/RM2005