SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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Tel.: 5484-4400



PRIMACOR 

Solución inyectable

MILRINONA, EXTRACTO DE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada frasco ámpula contiene:

Lactato de milrinona
equivalente a............................. 10 y 20 mg
de milrinona

Vehículo, c.b.p. 10 y 20 ml.

Contiene 4.7 por ciento de dextrosa


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

PRIMACOR® está indicado en el tratamiento intravenoso, a corto plazo, de la insuficiencia cardiaca congestiva ­descompensada, incluyendo estados de bajo gasto cardiaco posteriores a cirugía de corazón.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

PRIMACOR® es un agente inotrópico positivo con actividad vasodilatadora directa.

El fármaco posee poca actividad cronotrópica y es diferente en estructura y mecanismo de acción de los glucósidos digitálicos y las catecolaminas.

PRIMACOR® a concentraciones inotrópicas y vasorre­lajantes es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III del AMP cíclico en el músculo cardiaco y vascular.

Esta acción inhibidora está relacionada con:

  Incrementos en el calcio intracelular y de la fuerza contractil del músculo cardiaco, dependientes del AMP cíclico.

  La fosforilación y relajación de las proteínas contráctiles dependientes del AMP cíclico en el músculo ­vascular.

Evidencias experimentales indican que PRIMACOR® no es un agonista betaadrenérgico y tampoco inhibe la actividad de la trifosfatasa de adenosina como hacen los glucósidos digitálicos.

Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva han mostrado que PRIMACOR® produce incrementos en la presión ventricular izquierda, relacionados con la dosis y las concentraciones plasmáticas. PRIMACOR® también produce incrementos en el flujo sanguíneo del antebrazo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, relacionados con la dosis, indicando una actividad vasodilatadora directa sobre las arterias. Además al incremento en la contractilidad miocárdica, PRIMACOR® mejora la función diastólica, lo cual se hace evidente por la mejoría en la relajación diastólica del ventrículo izquierdo.

Farmacocinética: Posterior a la inyección intravenosa en bolo de 12.5 a 125 mcg/kg a pacientes con insuficien­cia cardiaca congestiva, milrinona tiene un volumen de distribución de 0.38 l/kg, un promedio de vida media de eliminación terminal de 2.3 horas y una depuración de 0.13 l/kg/hora.

La concentración plasmática estable de milrinona, que se obtiene después de 6 a 12 horas de una infusión con dosis de mantenimiento de 0.50 mcg/kg/min, es aproximadamente de 200 ng/ml. En el rango de concen­tración plasmática de 150 ng/ml a 250 ng/ml se observa el máximo efecto favorable de PRIMACOR® en el gasto cardiaco y en la presión capilar pulmonar en cuña.

Después de la infusión intravenosa de 0.20 a 0.70 mcg/kg/min en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, el medicamento tiene un volumen de distribución aproximado de 0.45 l/kg, un promedio de vida media de eliminación terminal de 2.4 horas y una depuración
de 0.14 l/kg/hora.

PRIMACOR® tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 70%. La vía primaria de elimi­nación es la urinaria. Los principales productos de excreción son: milrinona (83%) y su metabolito inactivo, el ortoglucorónido (12%).

La eliminación vía urinaria es rápida en sujetos normales, recuperándose 60% de la dosis administrada dentro de las primeras 2 horas, alcanzándose 90% a las 8 horas. El promedio de depuración renal de la milrinona es de aproximadamente 0.3 l/min, lo que indica una secreción activa.

Farmacodinamia: En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, debida a una función miocárdica deprimida, la inyección de PRIMACOR® produce incrementos, relacionados con la concentración plasmática del fármaco, en el valor máximo de la presión ventricular izquierda y disminución en la presión capilar pulmonar en cuña. También genera una disminución en la resistencia vascular, ambos efectos acompañados de incrementos leves en la frecuencia cardiaca. No se incrementa el consumo de oxígeno del miocardio.

En la mayoría de los pacientes se experimenta una mejoría en la función hemodinámica dentro de los primeros 5 a 15 minutos de iniciada la terapia.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, cuando se administra PRIMACOR® con una dosis de carga seguida por una infusión de mantenimiento, produce significativo incremento inicial en el promedio del índice cardiaco:

  de 25% con 37.5 mcg/kg/0.375 mcg/kg/min

  de 38% con 50 mcg/kg/0.5 mcg/kg/min

  de 42% con 75 mcg/kg/0.75 mcg/kg/min

En estos mismos rangos de dosis de carga y de infusión de mantenimiento, la presión capilar pulmonar en cuña significativamente disminuye en 20, 23 y 36% respectivamente.

La resistencia vascular sistémica disminuye significati­vamente en 17, 21 y 37%.

En los dos primeros esquemas la presión arterial promedio disminuye 5% y en la dosis mayor 17%.

La evaluación de la función hemodinámica durante 48 horas muestra que la mejoría se mantiene sin evidencia de taquifilaxia. Algunos estudios realizados hasta por 72 horas muestran los mismos resultados.

PRIMACOR® tiene un efecto inotrópico favorable en pacientes completamente digitalizados, sin causar signos de toxicidad glucosídica. Teóricamente, en casos de fibrilación/flutter auricular, es posible que PRIMACOR® pueda incrementar la respuesta ventricular a causa de un ligero incremento en la conducción del nodo AV. En estos casos, los digitálicos deben ser considerados antes de instituir la terapia con PRIMACOR®. Ha sido observada una mejoría en la función ventricular izquierda en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica.


CONTRAINDICACIONES

El lactato de milrinona está contraindicado en aquellos pacientes que han demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la fórmula.


PRECAUCIONES GENERALES

El lactato de milrinona no debe ser utilizado en sustitución de la cirugía en pacientes con enfermedad obstructiva severa, por enfermedad valvular aórtica o pulmonar, o por estenosis subaórtica hipertrófica.

Al igual que sucede con otros agentes inotrópicos, se puede agravar la obstrucción del flujo en la estenosis subaórtica hipertrófica.

Aunque milrinona no incrementa el consumo de oxígeno (MVO2) en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, el uso de milrinona durante la fase aguda del infarto del miocardio debe realizarse con precaución, ya que puede generar un incremento indeseable en MVO2.

En pediatría no se ha establecido la seguridad y efectividad de PRIMACOR®, por lo que solamente debe ser utilizado cuando el beneficio potencial es mayor que el riesgo potencial. En pacientes que muestren hipotensión excesiva durante la terapia con milrinona, la in­fusión se debe suspender hasta controlar la hipotensión; si es necesario, puede reiniciarse la infusión con una velocidad menor.

En pacientes de alto riesgo tratados con milrinona se han observado arritmias ventriculares y supraven­triculares. En algunos pacientes el lactato de milrinona ha demostrado incrementar la ectopia ventricular, incluyendo la taquicardia ventricular no sostenida.

El potencial arritmogénico, presente en la insuficiencia cardiaca por sí misma, puede ser incrementado por múltiples fármacos solos o combinados. Los pacientes que sean tratados con lactato de milrinona deberán ser estrechamente monitoreados durante la infusión.

En pacientes con fibrilación/flutter auricular, el lactato de milrinona puede incrementar la respuesta ventricu­lar. En estos pacientes debe ser considerada la digitaliza­ción o tratamiento con otros agentes que prolonguen el tiempo de conducción del nodo AV.

Si se sospecha que la terapia diurética vigorosa ha causado una disminución significativa en la presión de lle­na­do cardiaco, se debe administrar con precaución PRIMACOR®, verificando constantemente la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la sintomatología ­clínica. Cambios en la creatinina sérica, así como en líquidos y electrólitos, deben ser manejados cuidadosamente durante la terapia con milrinona. La mejoría en el gasto cardiaco con la diuresis resultante puede requerir de reducción en la dosis del diurético.

La pérdida de potasio, debida a diuresis excesiva, puede predisponer a los pacientes digitalizados a arritmias; por lo que debe ser corregida la hipocaliemia con suplementos de potasio antes o durante el uso de PRIMACOR®.

No existe experiencia en estudios controlados con infusiones de milrinona para periodos que excedan 48 horas. Se han reportado algunos casos de reacción en el sitio de la infusión en la terapia intravenosa de milrinona (véase Reacciones secundarias y adversas). Consecuentemenre, se debe mantener un monitoreo cuidadoso del sitio de infusión para evitar posibles extravasaciones.

Ancianos: No hay recomendaciones especiales, ya que la incidencia de reacciones adversas no está relacionada con la edad. Estudios farmacocinéticos no han mostrado ninguna diferencia en la distribución y eliminación de milrinona relacionada con la edad.

En pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis debe ser ajustada (véase Dosis y vía de administración)


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

A la fecha no hay estudios adecuados y bien controlados del empleo de milrinona en la mujer embarazada, por lo que este fármaco será utilizado en esos estados solamente si el beneficio justifica el riesgo potencial.

No se conoce si el lactato de milrinona es excretado por la leche materna, por lo que deberán tomarse las medidas necesarias en caso de administrarse el fármaco a mujeres en periodo de lactancia.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Cardiovasculares: Actividad ectópica ventricular, taquicardia ventricular sostenida y no sostenida, así como fibrilación ventricular. Las arritmias que amenazan la vida son poco frecuentes, y cuando se presentan se asocian a menudo con ciertos factores de base, como arritmias preexistentes, anormalidades metabólicas (como hipocaliemia), niveles anormales de digoxina y a la inserción de catéteres.

Han sido reportados excepcionalmente casos de Torsades de pointes.

Han sido reportadas arritmias supraventriculares en pacientes que reciben lactato de milrinona.

La incidencia de estas arritmias, así como de las arritmias ventriculares, no está relacionada con la dosis o con los niveles plasmáticos de milrinona.

Otros eventos adversos cardiovasculares incluyen hipotensión y dolor precordial o angina de pecho.

Sistema Nervioso Central: Cefalea, de leve a moderada intensidad, ha sido reportada en pacientes recibiendo lactato de milrinona.

Piel: Reacciones cutáneas, como exantema, han sido observadas.

Sitio de infusión: Reacciones en el sitio de la infusión.

Han sido mencionadas otras reacciones adversas pero se han relacionado con la administración de lactato de milrinona en forma definitiva: hipocaliemia, tremor y trombocitopenia.

Se han observado anormalidades en pruebas de función hepática.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No se han observado manifestaciones ­clínicas derivadas de la interacción farmacológica de PRIMACOR® con otros fármacos, como: glucósidos digitálicos, lidocaína, quinidina, hidralazina, prazosina, isosorbide, nitroglicerina, clortalidona, hidroclorotiacida, furosemida, espironolactona, captropril, heparina, warfarina, diazepam, insulina, y suplementos de potasio.

Cuando se inyecta furosemida en el mismo catéter de una infusión de lactato de milrinona hay una interacción química inmediata, la cual se hace evidente por la formación de un precipitado; por consiguiente, estos fármacos no deberán aplicarse en la misma solución o a través del mismo catéter o conducto.

El lactato de milrinona no debe diluirse en las soluciones de bicarbonato de sodio.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

A la fecha no se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio habituales.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No se ha asociado evidencia de potencial carcinogénico de PRIMACOR® en estudios en ratas y ratones a dosis hasta 50 veces la dosis terapéutica en humanos, en estudios durante 2 años. La ausencia de potencial mutagénico se ha comprobado en estudios en ratones y ratas in vivo (prueba de Ames, prueba del linfoma de ratón y prueba de aberración cromosómica en células de ovario de ratón), así como en 2 pruebas in vitro (micronúcleos en ratón y aberración cromosómica en la rata).

No hay evidencia de teratogenicidad en ratas y conejos durante la administración oral de PRIMACOR® durante la organogénesis.

Tampoco muestra efectos teratogénicos cuando se administra intravenosamente a ratas y conejas preñadas a dosis hasta de 2.5 veces la dosis máxima recomendada, aunque en las conejas se observó una velocidad de reabsorción aumentada.

PRIMACOR® debe utilizarse durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. En estudios sobre la fertilidad en ratas, el lactato de milri­nona no tiene efecto a dosis orales de hasta 32 mg/kg/día.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

PRIMACOR® debe administrarse con una dosis de carga de 50 mcg/kg, administrada lentamente durante 10 minutos seguida de infusión continua (dosis de mantenimiento) de 0.375 a 0.75 mcg/kg/min.

Dosis de carga:

La siguiente tabla muestra la dosis de carga (en ml) de PRIMACOR 1 mg/ml en función del peso del paciente (kg):

  Peso del
  paciente
    en kg      30  40  50  60  70  80   90  100 110 120

Mililitros de
PRIMACOR®
(1 mg/ml)   1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0  4.5  5.0  5.5 6.0

La dosis de carga puede ser administrada sin diluir, pero para simplificar la visualización de la velocidad de inyección se puede diluir a un volumen redondeado de 10 ó 20 ml (véase Dosis de mantenimiento para los diluyentes).

Dosis de mantenimiento: La dosis de mantenimiento se muestra en la siguiente tabla:


                Velocidad       Dosis diaria
               de infusión        total en
               mcg/kg/min
      mg/kg/24 h


Mínima       0.375           0.59        Administrada como
Estándar     0.50            0.77        infusión intravenosa
Máxima       0.75            1.13        continua

Las ampolletas de PRIMACOR® deben ser diluidas para la administración de la dosis de mantenimiento. Los diluyentes que pueden utilizarse son:

Solución inyectable de cloruro de sodio a 0.45%.

Solución inyectable de cloruro de sodio a 0.9%.

Solución inyectable de glucosa a 5%.

La tabla a continuación muestra el volumen de diluyente en ml que debe ser utilizado para alcanzar la concentración de la infusión (200 mcg/ml) y los resultantes volúmenes totales.


    Concentración
      deseada en        
PRIMACOR®                       
Volumen
      la infusión            1 mg/ml          Diluyente          total
       (mcg/ml
)               (ml)               (ml)            (ml)


         200                 10                40             50

         200                 20                80            100

La velocidad de infusión debe ser ajustada de acuerdo con la respuesta clínica y hemodinámica. No se debe exceder la dosis diaria máxima de 1.13 mg/kg.

Es recomendable utilizar bombas de infusión continua para la administración de PRIMACOR® en la fase de man­te­­nimiento.

La duración de la terapia dependerá de la respuesta del paciente. Los pacientes han sido tratados en infusión continua con lactato de milrinona hasta por 5 días.

Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal: Los datos obtenidos de pacientes con daño renal severo, pero sin insuficiencia cardiaca congestiva, han demostrado que la presencia de daño renal incrementa significativamente la vida media y la eliminación terminal de lactato de milrinona. La dosis de carga no se afecta, pero es necesario ajustar la tasa de infusión en pacientes con daño renal de acuerdo a la siguiente tabla:


    Depuración de creatinina                Velocidad de infusión
      (ml/min/1.73 m
2 S.C.)                     (mcg/kg/min)


                5                                   0.20

               10                                  0.23

               20                                  0.28

               30                                  0.33

               40                                  0.38

               50                                  0.43

A partir de 51 ml/min de depuración de creatinina se recomienda utilizar infusión estándar.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Altas dosis de lactato de milrinona pueden provocar hipotensión y arritmia cardiaca.

Si esto ocurre, la administración de PRIMACOR® debe ser suspendida temporalmente hasta que las condiciones del paciente se estabilicen.

No se conoce antídoto específico en caso de sobredosis, por lo que deberán tomarse medidas generales de soporte cardiorrespiratorio.


PRESENTACIONES

Cajas con 1, 3, 5 y 10 frascos ámpula con 10 ml.

Cajas con 1, 3, 5 y 10 frascos ámpula con 20 ml.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo o la lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Para uso exclusivo en clínicas y hospitales.

Hecho en Francia por:

Sanofi Winthrop Industrie

Acondicionado y distribuido por:

SANOFI-SYNTHELABO DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 255M99, SSA IV

DEAR-007-1/RM2003