SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
Av. Universidad Núm. 1738, Col. Coyoacán, 04000, México, D. F.
Tel.: 5484-4400



RIFADIN 

Cápsulas
Suspensión

RIFAMPICINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Cada CÁPSULA contiene:
Rifampicina.................................... 300 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:
Rifampicina........................................... 2 g
Vehículo, c.b.p. 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tuberculosis: En todas sus formas, incluyendo casos recientes, avanzados, crónicos, y resistentes. La rifampicina siempre debe asociarse por lo menos con otro fármaco antituberculoso. Lepra: En el tratamiento de la lepra multibacilar y paucibacilar para provocar la conversión del estado infeccioso a un estado no infeccioso. La rifampicina siempre debe asociarse a por lo menos otro fármaco antileproso. Infecciones estafilocócicas graves y meticilino-resistentes: La rifampicina puede emplearse en infecciones estafilocócicas graves y en meticilino-resistentes, siempre asociada a otro antibiótico apropiado. Brucelosis: La rifampicina puede ser utilizada en el tratamiento de la brucelosis. En estas circunstancias, debe asociarse a doxiciclina. Portadores asintomáticos de N. meningitidis: Para eliminar los meningococos de la nasofaringe. Sin embargo, la rifampicina no está indicada en el tratamiento de la infección meningocócica debido a la posibilidad de un rápido desarrollo de gérmenes resistentes. Portadores asintomáticos de H. influenzae: La rifampicina está indicada tanto en los portadores asintomáticos de H. influenzae, como en la quimio­profilaxis de niños menores de 4 años que hayan estado expuestos al contagio con este germen. Otras infecciones: Infecciones causadas por gérmenes sensibles a la rifampicina como: estafilococos, estreptococos, N. gonorrhoeae, Proteus sp, H. influenzae; E. coli, Legionella sp. Para prevenir la aparición de microorganismos resistentes, la rifampicina deberá ser administrada siempre con otro agente antibacteriano hacia el cual el microorganismo sea sensible.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
La rifampicina inhibe la actividad de la RNA polimerasa dependiente de DNA en células sensibles. Específicamente interactúa con la RNA polimerasa bacteriana, y no inhibe la enzima de mamíferos. La rifampicina es particularmente activa contra microor­ganismos extracelulares de crecimiento rápido, pero también tiene actividad bactericida intracelularmente y contra M. tuberculosis de crecimiento lento e intermitente. También es activa in vitro contra el complejo Mycobacterium avium, M. kansasii y M. leprae. La rifampicina es activa in vitro contra una variedad de microorganismos grampositivos y gramnegativos. Los microorganismos sensibles incluyen: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, Proteus sp, Staphylococcus epidermidis, H. influenzae, E. coli, Pseu­domonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Brucella sp y Streptococcus pyogenes. Tanto las cepas productoras como las no productoras de penicilinasa y los esta­filococos resistentes a betalactámicos son sensibles a la rifampicina. La resistencia cruzada a rifampicina sólo ha sido mostrada con otras rifamicinas. Se ha reportado que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, hámsters, linfocitos humanos in vitro y en humanos. Farmacocinética: La rifampicina oral es fácilmente absorbida desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones sanguíneas pico en adultos normales y niños varían ampliamente de un individuo a otro. Las concentraciones séricas pico del orden de 10 mg/ml se presentan alrededor de 2 a 4 horas después de la administración de una dosis de 10 mg/kg de peso corporal, en el estómago vacío. La absorción de la rifampicina oral se reduce cuando el fármaco se ingiere con alimentos. La farmacocinética oral en niños es similar a la de los adultos. En sujetos normales, la vida media biológica de rifampicina en suero es en promedio alrededor de 3 horas después de una dosis de 600 mg, y se incrementa a 5.1 horas después de una dosis de 900 mg. Con la administración repetida, la vida media disminuye y alcanza valores promedio de aproximadamente 2 a 3 horas. A dosis de hasta 600 mg/día la vida media no difiere en pacientes con insuficiencia renal y, consecuentemente, no se requiere ajuste de dosis. Después de la absorción, la rifampicina se elimina rápidamente por la bilis y se genera una circulación enterohepática. Durante este proceso, la rifampicina sufre nprogresiva desacetilación, de manera que casi todo el fármaco se metaboliza en la bilis a esta forma, en aproximadamente 6 horas. Este metabolito mantiene actividad antibacteriana. La reabsorción intestinal se reduce por la desacetilación y así se facilita la eliminación. Hasta 30% de una dosis se excreta en la orina, con alrededor de la mitad de esta fracción como fármaco inalterado. La rifampicina es ampliamente distribuida en el cuerpo. Está presente en concentraciones efectivas en varios órganos y líquidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo. Alrededor de 80% de la rifampicina se une a proteínas, y la mayor parte de la fracción no unida no está ionizada y, por lo tanto, se difunde libremente en los tejidos.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a las rifamicinas.

PRECAUCIONES GENERALES
Hígado: Pacientes con insuficiencia hepática deben recibir RIFADIN® sólo en caso de necesidad, y aun así debe ser utilizado con precaución y bajo estricta vigilancia médica, controlando la función hepática, especialmente la alanina aminotransferasa (ALAT) sérica y la aspartato aminotransferasa (ASAT) sérica, antes de iniciar el tratamiento y durante éste cada 2 a 4 semanas. Si se detectan signos de daño hepatocelular, la rifampicina debe suspenderse inmediatamente. En algunos casos puede ocurrir hiperbilirrubinemia en los primeros días de tratamiento, resultante de la competencia entre la rifampicina y la bilirrubina por la vía de eliminación hepática. Un hallazgo aislado de elevación moderada de bilirrubina y/o transaminasas no constituye por sí mismo una indicación para interrumpir el tratamiento con RIFADIN®. Esta decisión debe tomarse después de repetir las pruebas de laboratorio, y evaluar la tendencia de los niveles enzimáti­cos, teniendo en cuenta la condición clínica del paciente. Reacciones inmunológicas/anafilaxia: Cuando la rifampicina se administra en forma intermitente (menos de 2-3 veces por semana), pueden presentarse reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxia, por lo que debe moni­­torearse cuidadosamente al paciente, así como advertirle que no interrumpa el tratamiento. Suspensión oral: RIFADIN® Suspensión contiene metabisulfito de sodio, el cual puede causar reacciones de tipo alérgico, incluyendo síntomas anafilácticos que ponen en riesgo la vida, o episodios asmáticos menos severos en personas susceptibles. Todas las formulaciones: En adultos que fueron tratados con rifampicina por tuberculosis deben realizarse exámenes basales de enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina sérica, examen sanguíneo completo y cuenta plaquetaria (estimada). Los exámenes basales no son necesarios en niños, a no ser de que haya indicios clínicos o se conozca algún tipo de complicación. Los pacientes deben ser observados por lo menos mensualmente durante la terapia e interrogados específicamente sobre síntomas asociados a reacciones adversas. Todos los pacientes con anomalías deben ser monitoreados, incluyendo pruebas de laboratorio, en caso necesario. La rifampicina tiene propiedades inductoras enzimáticas que pueden aumentar el metabolismo de sustratos endógenos, incluyendo hormonas (adrenal, tiroidea) y vitamina D. Reportes aislados han asociado una exacerbación de la porfiria con la administración de rifampicina, como resultado de la inducción de la enzima ácido delta-aminolevulínico-sintetasa. La rifampicina presente en RIFADIN® puede producir una coloración rojiza en la orina, sudor, esputo y lágrimas, por lo que debe advertirse al paciente sobre esta posibilidad. Los lentes de contacto blandos pueden teñirse de manera permanente.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
En la mujer embarazada no se han realizado estudios controlados con rifampicina. Sin embargo, se ha reportado que atraviesa la barrera placentaria y aparece en el cordón umbilical. Aún no se conoce el efecto de la rifampicina, ya sea sola o en combinación con otro antibiótico, sobre el feto humano. Cuando se administra durante las últimas semanas del embarazo puede causar hemorragias posnatales tanto en el recién nacido como en la madre, por lo que se recomienda el tratamiento con vitamina K. Además, la rifampicina se excreta en la leche materna. En consecuencia, RIFADIN® no debe administrarse durante el embarazo y la lactancia a menos que, a juicio del médico, los beneficios potenciales para la paciente superen los posibles riesgos para el recién nacido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Las reacciones adversas que se presentan tanto con tratamiento diario como intermitente incluyen: Dermatológicas: Pueden ocurrir reacciones cutáneas leves y autolimitadas que no parecen ser de hipersensibilidad. Típicamente incluyen rubor y prurito con o sin eritema. Son menos frecuentes la urticaria y reacciones cutáneas de hipersensibilidad más graves. Fueron reportados casos excepcionales de reacción penfigoide, eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y vasculitis. Gastrointestinales: Anorexia, náuseas, vómito, malestar abdominal, colitis seudomembranosa y diarrea. Hepáticas: La rifampicina puede causar hepatitis, por lo que deben monitorearse las pruebas de función he­pática. Sistema nervioso central: Excepcionalmente, se ha reportado psicosis. Cardiovasculares: Puede presentarse trombocitopenia, con o sin púrpura, generalmente asociada a un tratamiento intermitente, la cual es reversible si el fármaco se suspende inmediatamente. Se han reportado casos de hemorragia cerebral y muerte cuando la administración de rifampicina se continuó o reinició después de la apa­rición de púrpura. Excepcionalmente, se ha reportado ­coagulación intravascular diseminada. En un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina se ha presentado eosinofilia y leucopenia. Muy raramente se ha informado agranulocitosis. Ginecológicas: Ocasionalmente se han reportado trastornos del ciclo menstrual en mujeres que reciben terapia antituberculosa prolongada con regímenes que incluyen rifampicina. Varios: En un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rifampicina se han presentado edema, debilidad muscular y miopatía, así como casos aislados de insuficiencia adrenal en pacientes con función adrenal comprometida. Las reacciones adversas a la rifampicina que se presentan habitualmente con tratamiento intermitente, y que muy probablemente son de origen inmunológico incluyen: Síndrome seudogripal, caracterizado por episodios de fiebre, escalofríos, cefalea, mareos y dolores musculosqueléticos; falta de aire y sibilancias; caída de la presión sanguínea y choque; anafilaxia; anemia hemolítica aguda; insuficiencia renal aguda, debida generalmente a necrosis tubular aguda o a nefritis intersticial aguda.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Tomando en cuenta que la rifampicina tiene propiedades inductoras de ciertas enzimas del citocromo P-450, la coadministración de rifampicina con fármacos que se biotransforman por esas vías metabólicas puede acelerar su eliminación. Los fármacos metabolizados por esas enzimas pueden requerir de un ajuste de dosis, tanto al inicio como al término del tratamiento concomitante con rifampicina, con el fin de asegurar niveles terapéuticos adecuados en sangre. La rifampicina puede acelerar el metabolismo y reducir la actividad de los siguientes fármacos: anticonvulsivantes (por ejemplo, fenitoína), antiarrítmicos (por ejemplo, disopiramida, mexile­tina, quinidina, propafenona, tocainida), antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol), anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina), antifúngicos (por ejemplo, fluconazol, itraco­nazol, ketoconazol), fármacos antirretrovirales (por ejemplo, zidovudina, saquinavir, indinavir), barbitúricos, bloqueadores betaadrenérgicos, bloqueadores de canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, nifedipino, verapamilo), cloranfenicol, claritromicina, corticosteroides, ciclosporina, glucósidos cardiacos, clofibrate, anticonceptivos hormonales sistémicos, dapsona, benzodiacepínicos (por ejemplo, diazepam), doxiciclina, fluoroquinolonas, hipoglucemiantes orales (sulfonilureas), levotiroxina, losartan, analgésicos narcóticos, metadona, progestinas, quinina, tacrolimus, teofilina, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, nortriptilina). Las pacientes que usen anticonceptivos hormonales sistémicos deben ser advertidas de que cambien a un método anticonceptivo no hormonal, durante el tratamiento con rifampicina. Otras interacciones: Cuando la rifampicina se administra en forma concomitante con atovacuona, se observan concentraciones disminuidas de atovacuona y aumentadas de rifampicina. El uso concomitante de ketoconazol y rifampicina resulta en concentraciones séricas menores de ambos fármacos. El uso concomitante de rifampicina y enalapril resul­ta en concentraciones menores de enalaprilato, el metabolito activo del enalapril. Si la condición clínica del paciente así lo indica, deben efectuarse ajustes a la dosis. La administración concomitante de antiácidos puede reducir la absorción de la rifampicina. Las dosis diarias de rifampi­cina deben ser administradas por lo menos una hora antes de la ingestión de antiácidos. Cuando la rifampicina se administra junto con halotano o isoniazida, se han reportado casos de incremento en la hepatotoxicidad de los fármacos, por lo que el uso concomitante de rifampicina y halotano debe ser evitado. Pacientes en tratamiento con rifampicina e isoniazida deben ser monitoreados cuidadosamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Los niveles terapéuticos de rifampicina pueden inhibir los métodos microbiológicos estándar para folato y vitamina B12 en suero, por lo que deben considerarse métodos alternos. También se ha observado elevación transitoria de bilirrubina sérica (véase Precauciones generales). RIFADIN® puede deteriorar la excreción biliar de los medios de contraste usados para la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar. Por lo tanto, estas pruebas deben realizarse antes de la dosis matutina de RIFADIN®. Cuando se usa el método KIMS (Kinetic Interaction of Microparticles in Solution) (por ejemplo, el ensayo de opiáceos Abuscreen OnLine; Sistema de Diagnóstico Roche), se han reportado pruebas para opiáceos con reactividad cruzada y falsos-positivos de orina en pacientes que recibieron rifampicina. Pruebas de confirmación, como la cromatografía de gases/espec­trometría de masas, pueden distinguir a la rifampicina de los opiáceos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Carcinogenicidad: No se dispone de datos en humanos sobre potencial de carcinogenicidad a largo plazo. Se han reportado algunos casos de crecimiento acelerado de carcinoma de pulmón en el hombre; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con el fármaco. En ratones hembra de una cepa conocida por ser susceptible al desarrollo espontáneo de hepatomas, se observó aumento en la incidencia de los mismos cuando se administró rifampicina en dosis 2 a 10 veces el promedio de la dosis humana diaria durante 60 semanas, y un periodo de observación de 46 semanas. Bajo las mismas condiciones experimentales, no se ha encontrado evidencia de carcinogenicidad en ratones macho de la misma cepa, en ratones de diferentes cepas, o en ratas. Se ha reportado que RIFADIN® tiene potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayos, linfocitos humanos in vitro y humanos. RIFADIN® ha mostrado actividad antitumoral in vitro. Mutagenicidad: No se cuenta con datos en humanos sobre potencial de mutagenicidad a largo plazo. No hay evidencia de mutagenicidad en bacterias, Drosophila melanogaster o ratones. Se ha observado aumento en la ruptura de cromátides cuando cultivos de células sanguíneas fueron tratados con RIFADIN®. También se ha observado in vitro aumento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas en linfocitos de pacientes tratados con RIFADIN® en combinación con isoniazida y pirazinamida, y con RIFADIN® en combinación con isoniazida, pirazina­mida y estreptomicina. Teratogenicidad: A dosis elevadas, la rifampicina presenta acción teratogénica en roedo­res. Fertilidad: No se cuenta con datos en humanos sobre potencial de deterioro de la fertilidad a largo plazo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
RIFADIN® debe administrarse en ayunas, por lo menos 30 minutos antes o 2 horas después de comer. Adultos: Tuberculosis: Para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina siempre debe ser administrada a razón de 10 mg/kg diarios, sin exceder 600 mg/día, junto con por lo menos un fármaco tuberculostático/tuberculicida más. Quimioterapia de corto plazo: Fase inicial (2 meses): Administrar rifampicina, isoniazida, pirazinamida y estreptomicina o etambutol diariamente, o dos a tres veces por semana, bajo terapia de observación directa. En poblaciones con baja probabilidad conocida de resistencia a la isoniazida, puede ser aceptable un régimen inicial con menos de cuatro fármacos. Deberá consultarse a un médico experto en tuberculosis en caso de que el paciente permanezca sintomático o con esputo, o cultivo positivo después de este periodo. Fase de continuación (4 meses o más): Para microorganismos sensibles, administrar ri­fampicina e isoniazida diariamente o 2 a 3 veces por semana bajo observación directa. Deberá consultarse a un médico experto en tuberculosis para el tratamiento de microorganismos resistentes a los fármacos administrados. En general, la terapia contra tuberculosis debe tener una duración de 6 meses hasta que por lo menos hayan transcurrido 3 meses de conversión a cultivo negativo. Terapia a largo plazo: Pacientes con microorganismos resistentes a los fármacos o con tuberculosis extrapulmo­nar pueden necesitar tratamientos más largos con otros esquemas de administración. Tuberculosis con infección por VIH: El tratamiento debe tener una duración total de 9 meses, o por lo menos 6 meses después de la conversión del cultivo. Lepra: La dosis recomendada es 600 mg diarios o mensuales. La rifampicina siempre debe asociarse a por lo menos un fármaco específico contra la lepra. Infecciones estafilocócicas meticilinoresistentes: 600-1,200 mg/día, administrados en 2 a 4 dosis divididas. La rifampicina debe asociarse siempre a por lo menos otro antibiótico. Infecciones estafilocócicas severas: 600-1,200 mg/día, administrados en dosis divididas cada 12 horas, con por lo menos otro antibiótico adecuado. Brucelosis: 900 mg/día administrados diariamente al mediodía. La rifampicina siempre debe asociarse con doxiciclina (200 mg/día administrados con la cena), durante 45 días. Portadores de meningococos: Se recomienda administrar 600 mg/12 horas durante 2 días, o 600 mg/día durante 4 días consecutivos. Portadores de H. influenzae: Para los cohabitantes del mismo núcleo familiar expuestos a H. influenzae B y que estén en contacto con niños de 4 años de edad o menos, se recomienda que todos los miembros (incluyendo el niño), reciban rifampicina a razón de 20 mg/kg/día en una sola toma (dosis diaria máxima 600 mg), durante 4 días. Neonatos (£ 1 mes): 10 mg/kg/día durante 4 días. Otras infecciones: En caso de otras infecciones cau­sadas por gérmenes sensibles, administrar 600-1,200 mg/día divididos en 2 ó 4 tomas según la gravedad de la infección. Con el fin de prevenir la aparición de cepas mutantes resistentes, la rifampicina debe administrarse siempre con otro agente antibacteriano con propiedades similares. Niños: Tuberculosis: La rifampicina siempre debe ser adminis­trada a razón de 10 a 20 mg/kg/día, sin exceder 600 mg/día, junto con por lo menos otro fármaco tuberculostático/tuberculicida. Portadores de meningococos: No debe excederse de 600 mg/dosis. ³ 1 mes: 10 mg/kg/12 horas, durante 2 días o 1 vez/día durante 4 días consecutivos. < 1 mes: 5 mg/kg/12 horas, durante 2 días o 1 vez/día durante 4 días consecutivos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
Sígnos y síntomas: Una sobredosificación se puede manifestar por náuseas, vómito, dolor abdominal, prurito, dolor de cabeza y letargia creciente, probablemente poco tiempo después de la ingestión aguda. Puede ocurrir pérdida de conocimiento cuando haya daño hepático grave. Se puede presentar aumento transitorio de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina, coloración marrón rojiza de la piel, orina, sudor, saliva, lá­grimas y heces, cuya intensidad será proporcional a la cantidad ingerida. También se observó edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. En algu­nos casos fatales se reportó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, convulsiones y paro cardiaco. La dosis tóxica o letal aguda mínima no están bien determinadas. Sin embargo, se han observado sobre­dosis agudas, no fatales, en adultos con dosis entre 9 y 12 g de rifampicina. Se han reportado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis entre 14 y 60 g. En algunos casos tanto fatales como no fatales, estuvo involucrado el consumo de alcohol o existían antecedentes de abuso de alcohol. Se han informado sobredosis no fatales de 100 mg/kg en una o dos dosis, en pacientes pediátricos de entre 1 y 4 años de edad. Manejo: Se deben iniciar medidas de soporte intensivo, y los síntomas individuales deben tratarse conforme vayan surgiendo. Como es probable que se presenten náuseas y vómito, el lavado gástrico es preferible a la inducción de emesis. Después de la evacuación del contenido gástrico, la instilación de una mezcla con carbón activado al estómago puede ayudar en la absorción de cualquier resto de fármaco en el tracto gastrointestinal. Para el control de las náuseas y el vómito severos pueden ser necesarios medicamentos antieméticos. Una diuresis activa (con ingestión y evacuación medidas) ayudará a la excreción del fármaco. La hemodiálisis puede ser de valor para algunos pacientes.

PRESENTACIONES
Caja con 16 cápsulas de 300 mg en envase de burbuja. Frasco con 120 ml de suspensión.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Cápsulas: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Suspensión: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V.





Regs. Núms. 69441 y 70964, S. S. A. IV

EEAR-03361200178/RM2003
y EEAR-03361200177/RM2003