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RAPAMUNE 

Grageas
Solución oral

SIROLIMUS


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada ml de SOLUCIÓN ORAL contiene:

Sirolimus          1 mg

Excipiente, c.s.p. 1 ml.

Cada GRAGEA contiene:

Sirolimus          1 ó 2 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.


DESCRIPCION

RAPAMUNE* (sirolimus) es un agente inmunosupresor. Sirolimus es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus.

El nombre químico de sirolimus es (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a- hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10, 21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20, 26-hexametil-23, 27-epoxi-3H-pirido[2, 1-c] [1,4] oxaazaciclohentriacontina-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H) pentona.

Su fórmula molecular es C51H79NO13 y su peso molecular es 914.2. La fórmula estructural de sirolimus es:






Sirolimus es un polvo blanco a blancuzco y es insoluble en agua, pero muy soluble en alcohol bencílico, cloroformo, acetona y acetonitrilo.

RAPAMUNE* está disponible para su administración como una solución oral que contiene 1 mg/ml de sirolimus y también como una gragea blanca de forma triangular que contiene 1 ó 2 mg de sirolimus.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

RAPAMUNE* está indicado para la profilaxis del rechazo de órgano en pacientes que reciben un trasplante renal.

En pacientes en riesgo inmunológico de bajo a moderado, se recomienda que Rapamune* sea utilizado inicialmente en un régimen con CsA y corticosteroides.

CsA deberá ser retirada 2 a 4 meses después del trasplante, y la dosis de Rapamune* deberá íncrementarse para alcanzar las concentraciones sanguíneas recomendadas (véase Dosis y vía de administración). No se ha estudiado la suspensión de ciclosporina en pacientes con rechazo agudo.grado III de Banff 93 o rechazo vascular antes de suspender CsA, en pacientes dependientes de-diálisis o con creatinina sérica > 4.5 mg/dl, pacientes de raza negra, retrasplantes renales, trasplantes de múltiples órganos o pacientes con un panel de títulos altos de anticuerpos relativos (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

En pacientes en alto riesgo inmunológíco (definido como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores con repetición de trasplante renal que perdieron un aloinjerto previo por motivos inmonológicos y/o pacientes con panel de títulos altos de anticuerpos reactivos (PRA: nivel máximo de pRA > 80%), se recomienda usar RAPAMUNE* en una combinación de tacrolimus y corticosteroides o ciclosporina y corticosteroides durante el primer año después del trasplante (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia). No se ha estudiado la seguridad y eficacia de estas combinaciones en pacientes de trasplante renal de alto riesgo más alla de un año. Por consiguiente, un año después del trasplante, se debe considerar cualquier ajuste al esquema inmunosupresor con base en el estado clínico del paciente.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: Sirolimus inhibe la activación y proliferación de linfocitos T que ocurre en respuesta a la estimulación por antígenos y citoquinas (interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15), por un mecanismo que es diferente al de otros inmunosupresores. Sirolimus también inhibe la producción de anticuerpos. En las células, sirolimus se une a la inmunofilina, proteína captadora FK-12 (FK Binding Protein-12, FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor. El complejo sirolimus: FKBP-12 no tiene ningún efecto sobre la actividad de la calcineurina. Este complejo se une a e inhibe la activación del blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR; mamallian target of rapamycin), una quinasa regulatoria clave. Esta inhibición suprime la proliferación de células T dirigida por citoquinas, inhibiendo la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular.

Los estudios en modelos experimentales mostraron que el sirolimus prolonga la sobrevida del aloinjerto (riñón, corazón, piel, islote, intestino delgado, pancreático duodenal o médula ósea) en ratones, ratas, perros y/o primates. El sirolimus revierte el rechazo agudo del aloinjerto de corazón y riñón en ratas y prolonga la sobrevida del injerto en ratas presensibilizadas. En algunos estudios, el efecto inmunosupresor del sirolimus perdura hasta 6 meses después de la interrupción de la terapia. Este efecto de tolerancia es específico para el aloantígeno.

En modelos de enfermedad autoinmune en roedores, el sirolimus suprime los eventos asociados con mediación inmune con lupus eritematoso sistémico, artritis inducida por colágeno, diabetes autoinmune tipo I, miocarditis autoinmune, encefalomielitis experimental alérgica, enfermedad injerto-versus-huésped y uveoretinitis autoinmune.

La seguridad y eficacia de rapamune* para la prevención del rechazo de órganos después del trasplante renal fue evaluada en dos estudios clínicos controlados, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Estos estudios compararon dos niveles de dosis de rapamune* (2 y 5 mg, una vez al día) con azatioprina o placebo cuando se administraron en combinación con CsA y corticosteroides. El estudio de RAPAMUNE* (2 mg y 5 mg, una vez al día) comparado con azatioprina fue conducido en Estados Unidos en 38 sitios. Se enrolaron setecientos diecinueve (719) pacientes en este estudio y la aleatorización se llevó a cabo después del trasplante; 284 fueron aleatorizados para recibir 2 mg/día de Rapamune*, 274 fueron aleatorizados para recibir 5 mg/día de Rapamune*, y 161 para recibir azatioprina 2-3 mg/kg/día. El estudio de Rapamune* (2 mg y 5 mg, una vez al día) comparado con control con placebo fue conducido en Australia, Canadá, Europa y Estados Unidos, con un total de 34 sitios. Se enrolaron quinientos setenta y seis (576) pacientes en este estudio y la aleatorización se realizó antes del trasplante; 227 fueron aleatorizados para recibir 2 mg/día de Rapamune*, 219 fueron aleatorizados para recibir 5 mg/día de RAPAMUNE*, y 130 para recibir placebo. La falla de eficacia se definió como la primer ocurrencia de un episodio agudo de rechazo (confirmado por biopsia), pérdida del injerto o muerte.

Los análisis primarios de eficacia de estos estudios determinaron que rapamune*, a dosis de 2 mg/día y 5 mg/día, redujeron significativamente la incidencia del fallo de eficacia a los seis meses después del trasplante comparado con ambos, azatioprina y placebo. La reducción en la incidencia del primer episodio de rechazo agudo confirmado con biopsia en los pacientes tratados con rapamune* comparado con los grupos de control incluyó una reducción en todos los grados de rechazo.

Las tasas se sobrevivencia del injerto y del paciente, que eran los objetivos co-primarios, fueron similares en los pacientes tratados con RAPAMUNE* y tratados con comparador a un año.

El estudio de Rapamune* (2 mg y 5 mg, una vez al día) comparado con azatioprina que fue estratificado prospectivamente por raza dentro del centro de estudio, el fallo de eficacia fue similar para Rapamune* 2 mg/día y menor para Rapamune* 5 mg/día comparado con azatioprina en pacientes negros. El estudio de Rapamune* controlado con placebo (2 mg y 5 mg, una vez al día) el cual no fue estratificado prospectivamente por raza, el fallo de eficacia fue similar para ambas dosis de Rapamune* comparadas al placebo en pacientes de raza negra.










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Las tasas de filtración glomerular media (TFG) a un año postrasplante fueron calculadas utilizando la ecuación de Nankivell para todos los sujetos en ambos estudios que tuvieron creatinina sérica medida a los 12 meses. En los estudios 1 y 2, la media TFG a un año fue menor en pacientes tratados con CsA y Rapamune* comparados con aquellos tratados con CsA y el control respectivo con azatioprina o placebo.

Dentro de cada grupo de tratamiento para ambos estudios la media TFG a un año postrasplante fue menor en pacientes que experimentaron por lo menos un episodio de rechazo agudo comprobado por biopsia, comparado con aquellos que no lo presentaron.

Se evaluaron la seguridad y eficacia de Rapamune* como esquema de mantenimiento después de suspender CsA, 3 a 4 meses después del trasplante renal. Se reclutaron quinientos veinticinco (525) pacientes en un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado, realizado en 57 centros en Australia, Canadá y Europa.

Todos los pacientes de este estudio recibieron la formulación en grageas. Este estudio comparó pacientes a quienes se les administró Rapamune*, CsA y corticosteroides en forma continua, con pacientes que recibieron el mismo tratamiento convencional durante los primeros 3 meses después del trasplante (periodo previo a la aleatorización) y después se suspendió CsA.

Durante el retiro de CsA, las dosis de Rapamune* se ajustaron para lograr los rangos objetivo de concentración mínima en sangre total de sirolimus (16 a 24 ng/ml hasta el mes 12, después 12 a 20 ng/ml desde ahí hasta el mes 60). A los 3 meses, 430 pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria en partes iguales ya sea al tratamiento de RAPAMUNE* con CsA, o Rapamune* como esquema de mantenimiento después de suspender CsA.

La elegibilidad para la aleatorización incluyó: ningún episodio de rechazo agudo Banff grado 3 o rechazo vascular en las 4 semanas anteriores a la asignación aleatoria; creatinina sérica £ 4.5 mg/dl y una función renal adecuada para soportar el retiro de CsA (en opinión del investigador).

El objetivo final primario de eficacia fue sobrevida del injerto 12 meses después del trasplante. Los objetivos finales secundarios de eficacia fueron las tasas de rechazo agudo confirmadas por biopsia, sobrevida del paciente, incidencia de falla de la eficacia (definida como lo primero que se presente, ya sea rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del injerto o muerte), y falla de tratamiento (definido como lo primero que se presente, ya sea abandono, rechazo agudo, pérdida del injerto o muerte).

La siguiente tabla resume la sobrevida del injerto y del paciente a los 12, 24, 36 y 48 meses de este estudio. A los 12, 24 y 36 meses, la sobrevida del injerto y del paciente fueron similares para ambos grupos.

A los 48 meses, la sobrevida del paciente también fue similar para ambos grupos, pero la diferencia de la sobrevida del injerto entre los dos grupos alcanzó una significancia estadística.








La siguiente tabla resume los resultados del primer rechazo agudo comprobado por biopsia a los 12 y 60 meses. Hubo una diferencia significativa en el primer rechazo comprobado por biopsia entre los dos grupos durante el periodo posterior a la aleatorización hasta los 12 meses. Sin embargo, al mes 60 la diferencia entre los dos grupos no fue significativa (6.5% vs 10.2% respectivamente). La mayoría de los rechazos agudos posteriores a la aleatorización se presentaron en los primeros tres meses después de la aleatorización.






La siguiente tabla resume el VFG promedio calculado después de suspender CsA.






El VFG promedio a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses calculada por la ecuación de Nankivell, fue significativamente más alto para los pacientes que recibieron RAPAMUNE* como esquema de mantenimiento después de suspender CsA que para los pacientes en el grupo de tratamiento de.RapaMune* con CsA. Al mes 60 los pacientes con rechazo agudo en cualquier momento después del trasplante tuvieron una VFG promedio calculada significativamente más alta en pacientes que recibieron RAPAMUNE* como tratamiento de mantenimiento despues de suspender CsA que los pacientes en el grupo de tratamiento Rapamune* con CsA.

La seguridad y eficacia de la conversión de los inhibidores de calcineurina (ICN) a RAPAMUNE* fueron valoradas en los pacientes con trasplante renal en mantenimiento. Este estudio fue aleatorizado, multicéntrico, estudio controlado conducido en 111 centros globales, incluyendo Estados Unidos y Europa. Se enrolaron ochocientos treinta pacientes (830) estratificados por tasa calculada basal de filtración glomerular (TFG, 20-40 ml/min vs. mayor de 40 ml/min.

Este estudio comparó pacientes trasplantados renales (6-120 meses después del trasplante) que fueron convertidos de inhibidores de calcineurina a RAPAMUNE*, con pacientes que continuaron recibiendo inhibidores de calcineurina. Se inició medicación inmunosupresora concomitante incluyendo micofenolato de mofetilo (MMF), azatioprina (AZA), y corticosteroides. RAPAMUNE* fue iniciado con una sola dosis de carga de 12-20 mg, después de la cual la dosis fue ajustada para alcanzar un objetivo de concentración mínima de sirolimus en sangre completa de 8-20 ng/ml (método cromatográfico). El punto final primario de eficacia fue la TFG calculada a los 12 meses post-aleatorización.

Los puntos finales secundarios incluyeron rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto y muerte. Se discontinuó el enrolamiento en el estrato de pacientes con TFG basal calculada menor de 40 ml/min debido a un desequilibrio en los eventos de seguridad (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

En el estrato de pacientes con una TFG basal calculada mayor de 40 ml/min (conversión de RAPAMUNE*, n = 497; continuación de ICN, n = 246), la función renal y las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte fueron muy similares a 1 y 2 años.

Ocurrieron más frecuentemente los eventos adversos tratamiento-emergentes durante los primeros seis meses después de la conversión de RAPAMUNE*. En el estrato con una TFG basal calculada mayor de 40 ml/min, los valores de la media y mediana de la tasa de proteína urinaria a creatinina fueron similares entre los grupos de tratamiento al nivel basal (media 0.35 y 0.28; mediana 0.13 y 0.11 para la conversión de RAPAMUNE* y grupos de continuación de ICN, respectivamente). A los 24 meses, la media y mediana de la tasa de proteína urinaria a creatinina fueron significativamente mayores en el grupo de conversión de RAPAMUNE* como se comparó con aquellos grupos de (ICN) (media: 0.87 y 0.48, p < 0.0002; mediana 0.33 y 0.13, p < 0.001, para los grupos de conversión de RAPAMUNE* y grupos de continuación de ICN, respectivamente) [véase Precauciones generales].

Se reportó también (síndrome nefrótico) de inicio (véase Reacciones secundarias y adversas).

A los 2 años, la tasa de neoplasias de piel no-melanoma fue significativamente menor en el grupo de conversión de RAPAMUNE* comparado con el grupo de continuación de ICN (1.8% y 6.9%, respectivamente, p < 0.001). Esta diferencia en las tasas de las neoplasias en piel persistió después de la exclusión de pacientes con una historia previa de neoplasias de piel (0.7% y 4.1% para los grupos de conversión de RAPAMUNE* e ICN, respectivamente, p < 0.002). Se deberá notar que el estudio 4 no fue diseñado para considerar los factores de riesgo de neoplasias o identificación sistemática de sujetos en busca de neoplasias.

En un subgrupo de pacientes en estudio con una TFG basal mayor de 40 ml/min y excreción de proteína urinaria normal, la TFG calculada fue mayor al año y dos años en pacientes convertidos a RAPAMUNE* (n = 197) que para el subgrupo correspondiente de pacientes de continuación de ICN (n = 102).

Las tasas de rechazo agudo, pérdida de injerto y muerte fueron similares, pero la excreción de proteína urinaria fue incrementada en el brazo de tratamiento de RAPAMUNE*del subgrupo.

Rapamune* se examinó en un estudio clínico aleato-rizado, abierto, controlado de un año en pacientes de alto riesgo definidos como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores con repetición de trasplante renal que perdieron un aloinjerto previo por motivos inmunológicos y/o pacientes con panel de títulos altos de anticuerpos reactivos (PRA: nivel máximo de PRA > 80%). Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para concentración controlada de sirolimus y tacrolimus o concentración controlada de sirolimus y ciclosporina (modificada), y ambos grupos recibieron corticosteroides según la práctica local.

El protocolo permitió la induccíón de anticuerpos como se definió prospectivamente en cada centro de trasplante, y se usó en 85.3% de los pacientes. El estudio se realizó en 35 centros de Estados Unidos.

La demografía al inicio estaba bien equilibrada en ambos grupos; el porcentaje de pacientes de raza negra era del 77.7% en el grupo de sirolimus y tacrolimus y del 77.2% en el de sirolimus y ciclosporina.

La población evaluable por intención de tratar (definida como todos los pacientes que fueron aleatorizados y que recibieron un trasplante y por lo menos una dosis del medicamento del estudio) incluyó 224 pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus y 224 pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina. Los puntos finales coprimarios medidos a los 12 meses en la población IdT, fueron fracaso de eficacia (definida como la primera aparición de rechazo agudo confirmada por biopsia, pérdida del injerto o muerte) primera pérdida del injerta o muerte y función renal medida por el IFG calculado por la fórmula de Nankivell.

La siguiente tabla resume los puntos finales coprimarios. Las tasas globales de fracaso de eficacia y la primera pérdida del injerto o muerte fueron similares en ambos grupos.






La supervivencia a 12 meses fue de 95.1% en pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus vs 94.6% en pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue de 13.8% en pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus vs 17.4% en pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina. A pesar de que el rechazo agudo fue numéricamente más bajo en pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus, la severidad del rechazo fue estadísticamente mayor comparada con la de los pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina.

La función renal bajo tratamiento fue consistentemente más alta en pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus comparada con pacientes que recibieron sirolimus y ciclosporina.

Rapamune* fue evaluado en un estudio clínico a 36 meses, abierto, aleatorizado, controlado en 14 centros de Norteamérica en receptores pediátricos de trasplante renal (edad 3 a < 18 años) considerados a un riesgo inmunológico alto para desarrollar nefropatía alografa crónica, definida como una historia de uno o más episodios de rechazos agudos y/o la presencia de nefropatía crónica en la biopsia renal.

Setenta y ocho (78) pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 de Rapamune* (concentraciones objetivo de sirolimus de 5 a 15 ng/ml, por análisis cromatográfico, n = 53), en combinación con un inhibidor de calcineurina y corticosteroides o continuar con la terapia inmunosupresora basada en inhibidor de calcineurina (n = 25).

El punto final primario del estudio fue la falla en la eficacia definida como la primera aparición de una biopsia confirmada de rechazo agudo, pérdida del injerto, o muerte, y el estudio se designó para demostrar la superioridad de RapaMune* añadido a un régimen inmunosupresor basado en inhibidor de calcineurina comparado con un régimen basado en inhibidor de calcineurina. El índice acumulativo hasta 36 meses del fallo en la eficacia fue de 45.3% en el grupo de Rapamune* comparado con 44% en el grupo de control, y no demostró superioridad. Hubo una muerte en cada grupo.

El uso de Rapamune* en combinación con inhibidores de calcineurina y corticosteroides se asoció con un incremento en el riesgo de deterioro de la función renal, anomalías en los lípidos séricos (incluyendo pero no limitado a un incremento en los triglicéridos séricos y colesterol), e infecciones del tracto urinario. Este estudio no da apoyo a la adición de Rapamune* en la terapia inmunosupresora basada en inhibidor de calcineurina en esta subpoblación de pacientes pediátricos con trasplante renal. (Véase Dosis y vía de administración).

Farmacocinética:

Absorción: Luego de la administración de la solución oral, Rapamune* se absorbe rápidamente, con un tiempo medio a la concentración pico (Tmáx) de aproximadamente 1 hora después de una dosis única en sujetos sanos, y de aproximadamente 2 horas después de dosis múltiples en receptores de trasplante renal. Después de la administración de grageas, la Tmáx de Rapamune* fue aproximadamente de 3 horas después de dosis unitarias en voluntarios sanos y múltiples dosis en pacientes con trasplante renal. Se estimó que la disponibilidad sistémica (F) de Rapamune* de la solución oral es aproximadamente de 14%. Después de la administración de grageas, se estimó que F era aproximadamente 17%. La bioequivalencia entre grageas de 1 mg y 2 mg se ha mostrado generalmente en voluntarios sanos.

Las concentraciones de Rapamune* son proporcionales a la dosis entre 3 y 12 mg/m² después de la administración de solución oral en pacientes con trasplante renal estable, y entre 5 y 40 mg después de la administración de grageas en voluntarios sanos.

Efectos de los alimentos: En 22 voluntarios sanos que recibieron Rapamune* en solución oral, un desayuno alto en grasa alteró las características de biodisponibilidad de RAPAMUNE*. Comparando con condiciones de ayuno, se observó una disminución de 34% en la concentración sanguínea máxima de sirolimus (Cmáx), un aumento de 3.5 veces en el tiempo a la concentración máxima (Tmáx), y un aumento de 35% en la exposición total (ABC).

En un estudio idéntico, Rapamune* fue administrado en grageas a 24 sujetos sanos. Los valores para Cmáx, Tmáx, y ABC mostraron incrementos de 65, 32 y 23% respectivamente. Así, un alimento alto en grasas produjo diferencia en las dos formulaciones con respecto a la tasa de absorción, pero no a la extensión de la absorción.

La evidencia de un gran estudio multicéntrico aleatorizado, controlado, comparando Rapamune* Solución oral con las grageas, apoya que las diferencias en las tasas de absorción no afectan la eficacia del medicamento.

Para minimizar la variabilidad en los niveles sanguíneos, Rapamune* deberá ser tomado consistentemente con o sin alimentos.

Las pruebas de bioequivalencia basadas en la exposición total (ABC) y la concentración sanguínea máxima (Cmáx) mostraron que Rapamune* administrado con jugo de naranja es equivalente a su administración con agua, por lo que el jugo de naranja y el agua pueden ser utilizados de manera intercambiable para diluir Rapamune* Solución oral.

El jugo de toronja reduce el metabolismo del medicamento mediado por CYP3A4 y potencialmente incrementa el transporte en contra de medicamento desde los enterocitos del intestino delgado mediado por P-gp, y no debe ser usado para dilución o tomado junto con Rapamune* (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Distribución: La proporción media (± DEs) sangre-a-plasma de Rapamune* fue de 36 (± 17.9) en receptores estables de aloinjerto renal, después de la administración de la solución oral, indicando que sirolimus es extensamente distribuido hacia los elementos formes de la sangre.

El volumen medio de distribución (Vee/F) de Rapamune* por solución oral es de 12 ± 7.52 l/kg. Sirolimus se une de manera extensa (aproximadamente 92%) a las proteínas plasmáticas humanas.

En sangre total en el hombre, se demostró que la unión de sirolimus está asociada principalmente con la albúmina sérica (97%), la glucoproteína ácida a1, y las lipoproteínas.

Metabolismo: Sirolimus es un sustrato tanto para el citocromo CYP3A4 como para la glucoproteína P. Sirolimus es extensamente metabolizado por O-demetilación y/o hidroxilación.

Siete (7) metabolitos principales, incluyendo los derivados hidroxi, demetil e hidroxidemetil son identificables en sangre total. Algunos de estos metabolitos también son detectables en muestras plasmáticas, fecales y urinarias.

Los conjugados glucurónido y sulfato no están presentes en ninguna de las matrices biológicas. Sirolimus es el principal componente en sangre total humana, y contribuye con más de 90% de la actividad inmunosupresora.

Excreción: Después de una dosis única de [14C] sirolimus a sujetos sanos, la mayor parte (91%) de la radiactividad fue recuperada de las heces y solamente una cantidad menor (2.2%) fue excretada en la orina.

La media ± DE de la vida media terminal de eliminación (t½) de Rapamune* después de administración de dosis múltiples de solución oral en pacientes estables con trasplante renal fue estimada en aproximadamente 62 ± 16 horas.

Pacientes con trasplante renal: Los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) para Rapamune* administrado en solución oral diariamente en combinación con CsA y corticosteroides en pacientes con trasplante renal fueron determinados en los meses 1, 3, y 6 después del trasplante.

No hubo diferencias significativas en Cmáx, Tmáx, ABC o Dep/F con respecto al grupo de tratamiento o al mes. Después de la administración diaria de solución oral y grageas de Rapamune* en pacientes con trasplante renal, no parecieron ser diferentes los estimados de Cmáx, ABC, y Dep/F, pero la Tmáx fue significativamente diferente.

Luego de una administración de Rapamune* Solución oral dos veces al día, repetida sin dosis inicial de carga en un estudio de dosis múltiples, la concentración mínima promedio de sirolimus se aumentó aproximadamente 2 a 3 veces a lo largo de los primeros 6 días de tratamiento, en cuyo momento se alcanza el estado de equilibrio. La concentración mínima media en sangre completa de sirolimus en pacientes que reciben Rapamune* en solución oral o grageas con una dosis de carga de tres veces la dosis de mantenimiento, alcanzaron las concentraciones de estado estable dentro de las 24 horas después de iniciar la administración de la dosis.

Pacientes de alto riesgo: La siguiente tabla resume las dosis promedio de Rapamune* y las concentraciones mínimas promedio en sangre completa para las grageas administradas todos los días en combinación con ciclosporina o tacrolimus, y corticosteroides en pacientes con trasplante renal en alto riesgo (véase Dosis y vía de administración).






Los pacientes tratados con la combinación de Rapamune* y tacrolimus requirieron dosis mayores de Rapamune* para lograr las concentraciones objetivo de sirolimus que los pacientes tratados con la combinación de Rapamune* y ciclosporina.

Poblaciones especiales:

Deterioro hepático: Rapamune* (15 mg) fue administrado como una dosis oral única en solución oral a sujetos con función hepática normal y a pacientes con una clasificación Child-Pugh de deterioro hepático grado A (medio), B (moderado) o C (severo).

Comparado con los valores del grupo hepáticamente normal, el grupo de deterioro hepático tuvo valores medios más altos para el ABC y el t½ de sirolimus, y tuvo valores medios más bajos para la Dep/F de sirolimus. La tasa de absorción de sirolimus no fue afectada por la enfermedad hepática, como fue evidenciado por los valores de Cmáx y Tmáx. La dosis de mantenimiento de RAPAMUNE* deberá ser reducida en aproximadamente un tercio en pacientes con deterioro hepático medio a moderado y por aproximadamente una mitad en pacientes con daño hepático severo (véase Dosis y vía de administración). En pacientes con daño hepático, se recomienda que se realice control de niveles mínimos de sirolimus en sangre completa.

Deterioro renal: Hay una excreción renal mínima del fármaco o sus metabolitos. La farmacocinética de sirolimus es muy similar en varias poblaciones con función renal en un rango de normal a ausente (pacientes en diálisis).

Pedíátrica: Se recolectaron los datos farmacociné­ticos de sirolimus en estudios controlados-concentración de pacientes pediátricos con trasplante renal que también recibían ciclosporina y corticosteroides. Los rangos objetivo para concentraciones mínimas fueron 10-20 ng/ml para 21 niños recibiendo grageas, o 5-15 ng/ml para un niño recibiendo solución oral.

Los niños de una edad de 6-11 años (n = 8) recibieron media ± dosis de DEs de 1.75 ± 0.71 mg/día (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/mg2). Los niños de una edad de 12-18 años (n = 14) recibieron media ± dosis de DEs de 2.79 ± 1.25 mg/día (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/mg2). Al momento de muestreo de sangre con sirolimus para la evaluación farmacocinética, la mayoría (80%) de estos pacientes pediátricos recibieron la dosis de sirolimus a las 16 horas después de la dosis diaria única de ciclosporina.










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La tabla siguiente resume los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes pediátricos bajo diálisis con función renal crónicamente deteriorada recibiendo solución oral de RAPAMUNE*.






Geriátrica: Los estudios clínicos de RAPAMUNE* no incluyeron un número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si responderán en forma diferente de los pacientes más jóvenes. Los datos sobre la concentración mínima de RAPAMUNE* después de recibir solución oral en 35 pacientes de trasplante renal > 65 años fueron similares a los de la población adulta (n = 822) de 18 a 65 años.

Género: La depuración de dosis oral en solución oral de RAPAMUNE* en hombres fue 12% más baja que la de las mujeres: los sujetos masculinos tuvieron un t½ significativamente más largo que las sujetos femeninos (72.3 horas versus 61.3 horas). Se obtuvieron efectos similares de género y depuración de la dosis oral y t½ después de la administración de RAPAMUNE* en grageas. Estas diferencias farmacocinéticas no requieren ajustes de dosis con base en el género.

Raza: En estudios grandes de fase III que emplearon RAPAMUNE* y ciclosporina microemulsión solución oral (modificado) y/o cápsulas de ciclosporina (modificado), no hubo diferencias significativas en las concentraciones mínimas medias de sirolimus a lo largo del tiempo entre pacientes de raza negra (n=139) y no negra (n=724), durante los primeros 6 meses después del trasplante a dosis de RAPAMUNE* de 2 mg/día y 5 mg/día en solución oral.


CONTRAINDICACIONES

RAPAMUNE* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sirolimus o sus derivados, o a cualquier componente del producto farmacéutico.


PRECAUCIONES GENERALES

RAPAMUNE* está destinado a la administración oral solamente.

Curación de heridas y acumulación de líquidos: Los inhibidores mTOR como el sirolimus han mostrado in vitro inhibir la producción de ciertos factores de crecimiento que podrían afectar la angiogénesis, proliferación de fibroblastos, y permeabilidad vascular.

Han habido reportes de curación de heridas tardía o alterada en pacientes recibiendo RAPAMUNE*, incluyendo linfocele y dehiscencia de las heridas. Los pacientes con una IMC mayor de 30 kg/m2 podrían estar en un riesgo incrementado de curación de heridas alterado basados en los datos de la literatura médica (véase Reacciones secundarias y adversas).

En pacientes recibiendo RAPAMUNE* han habido también reportes de acumulación de líquidos, incluyendo edema periférico, linfedema, efusión pleural y efusiones pericárdicas (incluyendo en niños y adultos efusiones hemodinámicamente significativas).

Malignidad en piel: La inmunosupresión incrementa la susceptibilidad para desarrollar linfoma y otras enfermedades malignas, particularmente de la piel. Por lo tanto, los pacientes que estén tomando RAPAMUNE* deben limitar su exposición a la luz solar y luz ultravioleta utilizando ropa protectora y filtro solar con un alto factor de protección (Véase Reacciones secundarias y adversas).

Hiperlipidemia: El uso de RAPAMUNE* puede llevar a incrementar el colesterol sérico y los triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes deben ser monitoreados en busca de hiperlipidemia.

Rabdomiólisis: En estudios clínicos, fue bien tolerada la administración concomitante de RAPAMUNE* e inhibidores HMG CoA-reductasa y/o fibratos. Deberán ser vigilados los pacientes durante la terapia de RAPAMUNE* con CsA, a los que se les administra un inhibidor HMG reductasa y/o fibratos por el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos como se describe en la información correspondiente para estos agentes.

Función renal: Los pacientes tratados con CsA y RAPAMUNE* tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular más bajas, comparados con pacientes tratados con control de CsA y placebo o azatioprina. La tasa de la disminución de la función renal fue mayor en pacientes recibiendo RAPAMUNE* y CsA comparado con terapias de control (véase Estudios clí­nicos). Por lo tanto, el funcionamiento renal deberá ser monitoreado y deberán considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión en pacientes con niveles séricos de creatinina elevados.

En un estudio que comparaba un régimen de Rapamune* y CsA con uno en el que CsA fue eliminada 2-4 meses después del trasplante, aquellos pacientes en los que la CsA no fue eliminado tenían niveles significativamente mayores de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular significativamente menores a los 12 meses hasta 60 meses, y una sobrevida significativamente menor del injerto a los 48 meses, el punto en el cual el patrocinador decidió descontinuar pacientes de la terapia asignada en el brazo de Rapamune* y CsA. Cuando el protocolo fue enmendado todos los sujetos alcanzaron 48 meses y algunos completaron los 60 meses del estudio.

En los pacientes con riesgo inmunológico moderado o bajo, la continuación de la terapia combinada con CsA después de los 4 meses posteriores al trasplante deberá ser considerada para pacientes individuales solamente cuando los beneficios sobrepasen los riesgos. (Véase Precauciones generales).

En pacientes con función del injerto demorada, RAPAMUNE* puede demorar la recuperación de la función renal.

Proteinuria: Se recomienda el monitoreo cuantitativo periódico de la excreción urinaria de proteínas. En un estudio evaluando la conversión de inhibidores de calcineurina (ICN) a sirolimus en pacientes trasplantados renales con tratamiento de mantenimiento por 6-120 meses post-trasplante, se observó una excreción incrementada de proteína urinaria frecuentemente del mes 6 al 24 después de la conversión a RAPAMUNE* comparado con la continuación con ICN (23.6% versus 12.8% respectivamente) [véase Reacciones secundarias y adversas y eficacia clínica]. Aquellos pacientes en el cuartil mayor de excreción de proteína urinaria antes de la conversión a RAPAMUNE* (tasa de proteína urinaria a creatinina ³ 0.27) fueron aquellos cuya excreción de proteína se incrementó más después de la conversión. Se reportó también nefrosis (síndrome nefrótico) de inicio en el 2% de pacientes en el estudio. La reducción en el grado de excreción de proteína urinaria se observó en los pacientes individuales después de la discontinuación de RAPAMUNE*. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus en el tratamiento de mantenimiento de la población con trasplantes renales.

Conversión a RAPAMUNE* en pacientes con una tasa de filtración glomerular < 40 ml/min: En un estudio en pacientes de trasplante renal en mantenimiento 6-120 meses después del trasplante (véase eficacia clínica) evaluando la conversión de inhibidores de calcineurina (ICN) a RAPAMUNE*, en un estrato del brazo de tratamiento con RAPAMUNE* con una tasa de filtración glomerular calculada de menos de 40 ml/min, hubo una tasa mayor de eventos adversos serios, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte. No han sido establecidas la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a RAPAMUNE* en pacientes con trasplante renal en mantenimiento.

Uso de novo sin inhibidor de calcineurina (ICN): No se ha establecido en pacientes con trasplante renal la seguridad y eficacia del uso de novo de RAPAMUNE* sin un inhibidor de calcineurina (ICN). En dos estudios clínicos multicéntricos, los pacientes de novo trasplantados renales tratados con RAPAMUNE*, MMF, esteroides y un antagonista receptor IL-2 tuvieron una tasa de rechazo agudo significativamente mayor y numéricamente mayores tasas de muerte comparadas con los pacientes tratados con inhibidor de calcineurina, MMG, esteroides y antagonista receptor IL-2. En términos de una mejor función renal no fue aparente un beneficio en los brazos de tratamiento con el uso de novo de RAPAMUNE* sin un ICN. Se deberá notar que un esquema de tratamiento abreviado de administración de daclizumab se empleó en uno de los estudios.

Síndrome hemolítico urémico inducido por inhibidor de calcineurina/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica: El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de calcineurina podría incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico inducido por inhibidor de calcineurina/púrpura trombocitopénica trombótical/microangiopatía trombótica.

Uso concomitante de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ECA): En casos raros, la administración concomitante de sirolimus con inhibidores de ECA dió por resultado en reacciones de tipo de edema angioneurítico.

Enfermedad pulmonar intersticial: En pacientes recibiendo regímenes inmunosupresores incluyendo Rapamune* casos de enfermedad pulmonar intersticial (inclulyendo neumonitis y poco frecuentemente bronquiolitis obliterans con neumonía organizada [BOOP] por sus siglas en inglés y fibrosis pulmonar) algunas fatales, con etiología infecciosa no identificada. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial se ha resuelto después de la discontinuación o de la reducción de la dosis de Rapamune*. El riesgo puede incrementarse en la medida en que los niveles séricos de sirolimus se incrementan. (Véase Reacciones secundarias y adversas, Enfermedad pulmonar intersticial).

Profilaxis antimicrobiana: Deberá administrarse profilaxis antimicrobiana contra neumonía por Pneumocystis carinii durante un año después del trasplante.

Se recomienda profilaxis contra citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, particularmente en pacientes con un riesgo aumentado de enfermedad por CMV.

Anticoncepción: Las mujeres con potencial fértil deberán usar medidas anticonceptivas eficaces antes del inicio del tratamiento con RAPAMUNE*, durante el tratamiento con el mismo y por 12 semanas después de que se interrumpa el tratamiento con RAPAMUNE*.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No hay estudios de RAPAMUNE* en mujeres embarazadas. En estudios en animales fue manifiesta, toxicidad embrión/fetal como mortalidad y peso fetal reducido (con retrasos asociados a la osificación del esqueleto). RAPAMUNE* debe ser empleado durante el embarazo, solamente si el beneficio potencial sobrepasa el riesgo potencial para el embrión/feto. (Véase Precauciones generales).

Uso durante la lactancia: Sirolimus es excretado en trazas en la leche de ratas en lactancia. No se sabe si sirolimus es excretado en la leche humana.

Debe tomarse una decisión sobre si discontinuar la alimentación al seno materno o discontinuar la terapia con RAPAMUNE*.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La frecuencia de las reacciones adversas listadas en la siguiente tabla incluyen reacciones reportadas en pacientes tratados con RAPAMUNE* en combinación con CsA y corticosteroides. En general, los eventos adversos relacionados con la administración de RAPAMUNE* fueron dependientes de la dosis/concentración. Las reacciones adversas están listadas en la tabla en las categorías de frecuencia de CIOMS:

Muy común: ³ 10%.

Común: ³ 1% y < 10%.

Poco común: ³ 0.1% < 1%.

Raro: ³ 0.01% y < 0.1%.

Muy raro: < 0.01%.










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Rapamune* después de la descontinuación de CsA: Fue determinada la incidencia de reacciones adversas a través de un estudio controlado, multicéntrico, aleatorizado de 60 meses en el cual 215 pacientes con trasplante renal recibieron Rapamune* como régimen de mantenimiento después de la descontinuación de CsA, y 215 pacientes recibieron RAPAMUNE* con terapia CsA. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides. El perfil de seguridad previo a la aleatorización (inicio de la descontinuación de CsA) fue similar al de los grupos con Rapamune* 2 mg en estudios de Rapamune* en combinación con CsA. Después de la aleatorización (a los tres meses), los pacientes que habían eliminado CsA de su terapia experimentaron incidencias significativamente mayores de incremento del ASAT/SGOT e incremento de ALAT/SGPT, daño hepático, hipocaliemia, trombocitopenia, cicatrización anormal, acné, íleo y trastornos de articulaciones. A la inversa, fue significativamente mayor en pacientes que permanecieron en CsA que aquellos que se retiraron de la terapia CsA, la incidencia de acidosis, hipertensión, toxicidad a CsA, aumento de creatinina, función renal anormal, nefropatía tóxica, edema, hiperuricemia, gota, hiperplasia gingival.

Después de la descontinuación de CsA (a los 60 meses), la incidencia de infección por herpes zoster fue significativamente menor en pacientes que recibieron Rapamune* después de la descontinuación de CsA, comparado con pacientes que continuaron recibiendo Rapamune* y CsA.

La incidencia de neoplasias malignas después de la descontinuación de CsA, basado en categorías distintas, se presenta en la siguiente tabla. La incidencia de linfoma/enfermedad linfoproliferativa fue similar en todos los grupos de tratamiento. La incidencia total de neoplasias malignas basado en los pacientes que tuvieron una o más neoplasias fue menor en pacientes que tenían descontinuación de CsA que en pacientes recibiendo Rapamune* más CsA (10.7% versus 15.8%, respectivamente).










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Ya a los 60 meses, la incidencia de neoplasias no de piel (linfoma/enfermedad linfoproliferativa más otras neoplasias de la tabla de arriba), fueron significativamente mayores en el cohorte que continuaron con CsA comparado con el cohorte que tuvo descontinuación de CsA (8.4 vs 3.8%, respectivamente). Para el cáncer de piel, la mediana del tiempo para la primera aparición se retrasó significativamente (491 vs 1,126 días) y cuando se tomó en consideración que el paciente podría tener múltiples cánceres de piel, el riesgo relativo (RR = 0.346) para el desarrollo de cáncer de piel disminuyó significativarnente en el grupo de descontinuación de CsA comparado con el grupo que continuó con CsA.

Se evaluó la seguridad en un estudio controlado (véase Farmacocinética y farmacodinamia) que incluyó 448 pacientes que recibieron una dosis del fármaco del estudio (población de seguridad); 224 pacientes recibieron por lo menos una dosis de sirolimus con tacrolimus, y 224 pacientes recibieron por lo menos una dosis de sirolimus con ciclosporina. En general, la incidencia y naturaleza de los eventos adversos fue similar a los observados en estudios anteriores de combinación con Rapamune*. Diarrea y herpes simple se presentó con mucho más frecuencia en pacientes que recibieron sirolimus y tacrolimus, en tanto que hipertensión, cardiomegalia, linfocele, incremento en la concentración de creatinina, acné, trastorno de vías urinarias, quiste ovárico, y toxicidad asociada con los inhibidores de calcineurina se presentaron en una tasa significativamente más alta en pacientes que recibieron sirolimus y ciciosporina. La incidencia de malignidad fue baja (1.3% en cada grupo).

Se valoró la seguridad en un estudio clínico controlado en pacientes pediátricos trasplantados renales (< 18 años) considerados como de alto riesgo inmunológico, definidos como una historia de uno o más episodios de rechazo agudo y/o la presencia de nefropatía en una biopsia renal (véase Farmacocinética y farmacodinamia). El uso de Rapamune* en combinación con inhibidores de calcineurina y corticosteroides se asoció con un riesgo incrementado de la función renal, anomalías en los lípidos séricos (incluyendo pero no limitado a un incremento de los triglicéridos séricos y colesterol), e infecciones del tracto urinario.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune* en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal. En un estudio en curso evaluando la eficacia y seguridad de la conversión de inhibidores de calcineurina a Rapamune* (niveles de sirolimus objetivo de 12-20 ng/ml por análisis cromatográfico) en pacientes en terapia de mantenimiento de trasplante renal; se detuvo el enrolamiento en los pacientes del grupo (n = 90) con-tasa de filtración glomerular basal menor de 40 ml/min. Hubo una mayor tasa de eventos adversos serios incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en este brazo de tratamiento con Rapamune* (n = 60, mediana de tiempo post-trasplante 36 meses).

El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de calcineurina podría incrementar el riesgo de síndrome hemolítico urémico inducido por inhibidor de calcineurina/púrpura trombocitopénica trombótica (microangiopatía trombótica (véase Precauciones generales).

En pacientes con función del injerto demorada, RAPAMUNE* puede demorar la recuperación de la función renal.

Enfermedad pulmonar intersticial: Han ocurrido casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante organizada como neumonía (BOOP) y fibrosis pulmonar) algunos fatales, sin etiología infecciosa identificada, en pacientes recibiendo esquemas de inmunosupresión que incluyen RAPAMUNE*.

En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial se ha resuelto una vez que se suspende el tratamiento o se reduce la dosis de RAPAMUNE*.

El riesgo puede incrementarse a medida que la concentración mínima de sirolimus aumenta.

Hepatotoxicidad: Ha sido reportada hepatotoxicidad, incluyendo necrosis hepática fatal con elevadas concentraciones mínimas de sirolimus (por ejemplo, excediendo niveles terapéuticos).

Cicatrización anómala: Se ha reportado cicatrización anómala después de la cirugía de trasplante, incluyendo dehiscencia facial, hernia incisional y dehiscencia de anastomosis (por ejemplo, herida vascular, vía aérea, ureteral, biliar).

Otras experiencias clínicas: Con el uso de RAPAMUNE* se ha reportado azospermia y ha sido reversible después de la discontinuación de RAPAMUNE* en la mayoría de los casos (véase Datos de seguridad preclínica).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Inhibidores e inductores del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) y p-glicoproteína (P-gp): No se recomienda la coadministración de RAPAMUNE* con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de CYP3A4 (como rifampicina o rifabutina).

Sirolimus es metabolizado extensamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el hígado y experimenta un contra transporte desde los enterocitos del intestino delgado por la bomba de eflujo de medicamentos de la P-glicoproteína (P-gp). Por lo tanto, la absorción y la eliminación posterior del sirolimus absorbido sistémicamente podría estar influido por los medicamentos que afectan estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 y P-gp pueden incrementar los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden disminuir los niveles de sirolimus. Se deberán considerar agentes terapéuticos alternativos con menos potencial de inhibición o inducción de CYP3A4 y P-pg en pacientes en los que están indicados los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y P-pg.

Sustancias que inhiben CYP3A4 incluyen, pero no limitadas a:

Bloqueadores de los canales de calcio: diltiazem, nicardipina, verapamilo.

Agentes antimicóticos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol.

Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.

Agentes procinéticos gastrointestinales: cisaprida, metoclopramida.

Otros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, CsA, danazol, inhibidores de VIH-proteasa (por ejemplo, ritonavir, indinavir).

Jugo de toronja.

Sustancias que inducen CYP3A4 incluyen, pero no limitadas a:

Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.

Preparaciones herbolarias: St. John´s Wort (Hypericum perforatum, hipericina).

En las líneas siguientes se plantea la interacción farmacocinética entre sirolimus y medicamentos administrados concomitantemente.

Se han conducido estudios de interacción con los siguientes medicamentos:

Diltiazem: El diltiazem es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y P-gp. Los niveles de sirolimus deben ser monitoreados y puede ser necesaria la reducción de dosis, si se coadministra diltiazem.

La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral de RAPAMUNE* y 120 mg de diltiazem a 18 voluntarios sanos incrementó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus de Cmáx, Tmáx y ABC se incrementaron 1.4-, 1.3- y 1.6- veces, respectivamente. Sirolimus no afectó la farmacocinética de diltiazem o sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem.

Verapamilo: El verapamilo es un inhibidor de CYP3A4. Se deberá considerar el monitoreo de niveles de RAPAMUNE* y las reducciones adecuadas de las dosis de ambos medicamentos.

La administración de múltiples dosis de verapamilo y solución oral de RAPAMUNE* afecta significativamente la proporción y el alcance de la absorción de ambos medicamentos. Se incrementaron la Cmáx, Tmáx, y ABC en 2.3 veces, 1.1 veces, y 2.2 veces el sirolimus en sangre total, respectivamente.

Se incrementaron el plasma S-(-) verapamilo Cmáx, y ABC 1.5 veces, y la Tmáx, disminuyó 24%.

Eritromicina: La eritromicina es un inhibidor de CYP3A4. Se deberán monitorear los niveles de RAPAMUNE*; deben considerarse las reducciones adecuadas de la dosis de ambos medicamentos.

La administración de múltiples dosis de etilsuccinato de eritromicina y solución oral de RAPAMUNE* aumenta significativamente la proporción y alcance de ambos medicamentos. Se incrementaron la Cmáx, Tmáx, y ABC en 4.4 veces, 1.4 veces, y 4.2 veces RAPAMUNE* en sangre total respectivamente.

Ketoconazol: El ketoconazol es un fuerte inhibidor del CYP3A4 y P-gp. No se recomienda la coadministración de ketoconazol y RAPAMUNE*.

La administración de dosis múltiples de ketoconazol afecta significativamente la tasa y extensión de la absorción y exposición después de la administración de RAPAMUNE* Solución oral, como se refleja en Cmáx, Tmáx y ABC de sirolimus de 4.4, 1.4 y 10.9 veces, respectivamente. Sin embargo, la vida media terminal de sirolimus t½ no se modificó. Dosis únicas de sirolimus no afectan el estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas de ketoconazol durante 12 horas.

Rifampicina: La rifampicina es un fuerte inductor de CYP3A4 y P-pg. No se recomienda la coadministración de rifampicina y RAPAMUNE*.

El pretratamiento de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina (600 mg diariamente durante 14 días), seguido por una dosis única de 20 mg de RAPAMUNE* Solución oral, aumentó grandemente la depuración de dosis oral de sirolimus 5.5 veces (rango 2.8-10), lo que representa disminuciones medias en ABC y Cmáx de alrededor de 82% y 71% respectivamente.

CsA: La CsA es un sustrato e inhibidor de la CYP3A4 y P-gp.

Los pacientes que reciban administración de sirolimus con CsA deben ser monitoreados para el desarrollo de rabdomiólisis (véase Precauciones generales).

Ciclosporina microemulsión (ciclosporina, USP modificado): Se recomienda que RAPAMUNE* sea tomado 4 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión.

En un estudio de dosis única de interacción entre fármacos, 24 voluntarios sanos recibieron RAPAMUNE* oral 10 mg ya fuera simultáneamente o 4 horas después de una dosis de 300 mg de ciclosporina microemulsión. Para la administración concomitante, los valores medios de Cmáx y ABC aumentaron 116% y 230%, respectivamente, en relación con la administración de RAPAMUNE* como agente único. Sin embargo, cuando fue administrado 4 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión, los valores de Cmáx y ABC aumentaron 37% y 80%, respectivamente, comparados con la administración de RAPAMUNE* como agente único.

En un estudio idéntico, RAPAMUNE* fue administrado como una dosis de 10 mg en tableta. En la administración simultánea se incrementó la Cmáx media y el ABC por 6.1 veces y 2.5 veces, respectivamente, relativo a la administración de RAPAMUNE* solo.

Sin embargo, cuando se administró 4 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión, incrementaron la Cmáx y ABC de sirolimus por sólo 33% comparado con la administración de RAPAMUNE* solo.

Luego de la administración de dosis múltiples de RAPAMUNE* Solución oral administrado 4 horas después de ciclosporina en pacientes postrasplante renal a lo largo de 6 meses, la depuración de dosis oral de ciclosporina estuvo reducida, y se necesitaron dosis menores de CsA microemulsión (Neoral®) para mantener la concentración blanco de ciclosporina.

Rapamune* Solución oral: En un estudio de interacción medicamento-medicamento, se les administró a 24 sujetos voluntarios 5 mg de RAPAMUNE*, cualquiera de las dos opciones simultáneamente o dos horas antes y después de una dosis de 300 mg de ciclosporina microemulsión. En la administración simultánea, la media Cmáx, y ABC de sirolimus se incrementaron un 117% y 183%, respectivamente, relativo a la administración de RAPAMUNE* solo.

Cuando se administró 2 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión, la Cmáx de sirolimus y el ABC se incrementaron 126% y 141%, respectivamente, comparado con la administración de RAPAMUNE* solo. Cuando se administraron 2 horas antes de la administración de ciclosporina microemulsión, no se afectaron la Cmáx, y ABC de sirolimus.

CsA solución oral: En un estudio de dosis múltiples con 150 pacientes con psoriasis, RAPAMUNE* Solución oral 0.5, 1.5, y 3 mg/m²/día fue administrado simultáneamente con CsA solución oral, 1.25 mg/kg/día. El aumento en las concentraciones mínimas promedio de RAPAMUNE* estuvo entre 67%-86% con respecto a cuando RAPAMUNE* fue administrado sin CsA. No hubo ningún efecto significativo de dosis múltiples de sirolimus sobre las concentraciones mínimas de Sandimmune® (ciclosporina, solución oral, USP). Sin embargo, el CV% fue más alto (entre 85.9%-165%) que el de los estudios previos.

Inhibidores de HMG-CoA reductasa, fibratos: A los pacientes que se les administra RAPAMUNE* con inhibidores de HMG-CoA reductasa y/o fibratos se les debe monitorear, por el desarrollo de rabdomiólisis.

Inhibidores calcineurina: Se ha reportado en pacientes recibiendo sirolimus con un inhibidor de calcineurina, síndorme hemolítico urémico inducido por inhibidor de calcineurina/púrpura trombocitopénica trombótica, microangiopatía trombótica.

Vacunación: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosuprersores, incluyendo RAPAMUNE*, la vacunación puede ser menos efectiva. Debe evitarse el uso de vacunas vivas durante el tratamiento con RAPAMUNE*. Ejemplos de vacunas vivas son: las de sarampión, parotiditis, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela, y TY21a tifoidea.

Fármacos que pueden ser coadministrados sin ajustes a la dosis: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en los estudios con los siguientes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipino, norgestrel 0.3 mg/etinilestradiol 0.03 mg, metilprednisolona, y trimetoprim/sulfametoxasol.

Interacción con alimentos: La biodisponibilidad de RAPAMUNE* se afecta por ingestión concomitante de alimentos después de la admninistración ya sea de la solución oral o las grageas. RAPAMUNE* debe ser administrado consistentemente con o sin alimentos para minimizar la variabilidad de los niveles sanguíneos.

El jugo de toronja reduce el metabolismo del medicamento mediado por CYP3A4 y potencialmente incrementa el contra transporte desde los enterocitos del intestino delgado mediado por P-gp. Este jugo no debe ser tomado con solución oral o grageas de RAPAMUNE* o utilizado para la dilución de la solución oral (véase Dosis y vía de administración).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No hay estudios sobre las interacciones de sirolimus con pruebas de laboratorio clínico comúnmente empleadas.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogenicidad: Se realizaron estudios de carcinogénesis en ratones y ratas. En un estudio en ratones hembra a 86 semanas, a 4 dosificaciones, que fueron aproximadamente de 16 a 135 veces las dosis clínicas (ajustadas para superficie corporal) hubo un aumento estadísticamente significativo en linfomas malignos a todos los niveles de dosis, comparados con los de los controles. En un segundo estudio en ratones a dosis que fueron aproximadamente de 3 a 16 veces las dosis clínicas (ajustadas para la superficie corporal), se consideraron relacionadas con el sirolimus el adenoma hepatocelular y el carcinoma (ratones machos). En el estudio en rata a 104 semanas, a dosificaciones que fueron aproximadamente 0.4 a 1 veces las dosis clínicas (ajustadas para la superficie corporal), hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenoma testicular en el grupo de dosis mayores.

Mutagenicidad: Sirolimus no fue genotóxico en el ensayo in vitro de mutación bacteriana reversa, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, el ensayo de mutación prospectivo en células de linfoma de ratón, o in vivo en el ensayo de micronúcleos en ratón.

Toxicología reproductiva: Sirolimus fue tóxico embrio/fetal en ratas a dosis de 0.1 mg/kg y más (aproximadamente 0.2 a 0.5 las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal). La toxicidad embrio/fetal se manifestó como mortalidad y peso fetal reducido (con retrasos asociados en la osificación esquelética). Sin embargo, no fue evidente teratogénesis. Las ratas incrementaron la mortalidad embrio/fetal en combinación con CsA, comparado con sirolimus solo. No hubo efectos en el desarrollo de los conejos a la dosis materna tóxica de 0.05 mg/kg (aproximadamente 0.3 a 0.8 veces la dosis clínica ajustada por área de superfice corporal.

No hubo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas hembra después de la administración de sirolimus a dosificaciones de hasta 0.5 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal). En ratas macho, hubo una ligera reducción en la fertilidad, comparada con los controles en un estudio, a una dosificación de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal). Un segundo estudio falló para confirmar este hallazgo. Se observó las reducciones en los pesos testiculares y/o lesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células gigantes tubulares) en ratas después de dosis de 0.65 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 veces las dosis clínicas ajustadas para la superficie corporal) y más en un estudio en monos a 0.1 mg/kg (aproximadamente 0.4 a 1 veces las dosis clínicas ajustadas para la superficie corporal) y más. Las cuentas en esperma fueron reducidas en ratas macho después de la administración de sirolimus durante 13 semanas a una dosis de 6 mg/kg (aproximadamente 12 a 32 veces las dosis clínicas ajustadas para la superficie corporal), pero mostraron una mejoría después de 3 meses de la suspensión de la dosis.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Deberán prescribir Rapamune* sólo médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y manejo de pacientes con trasplante de órganos. Los pacientes que reciben el medicamento deben ser manejados en instalaciones equipadas y personal con recursos adecuados de laboratorio y de soporte médico. El médico responsable de la terapia de mantenimiento deberá tener los requisitos completos de información para el seguimiento del paciente.

Pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado:

Terapia de combinación Rapamune* y CsA: Para los receptores de trasplantes de novo, se deberá administrar una dosis de carga de Rapamune* correspondiente a tres veces la dosis de mantenimiento. Se recomienda una dosis de mantenimiento diaria de 2 mg para el uso en pacientes de trasplante renal, con una dosis de carga de 6 mg. A pesar que fue utilizada en los estudios clínicos una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg, con una dosis de carga de 15 mg, de la solución oral y mostró ser segura y efectiva no se pudo establecer una ventaja en la eficacia sobre la dosis de 2 mg para los pacientes de trasplante renal. Los pacientes que recibieron por día 2 mg de RapamuNe* Solución oral demostraron un mejor perfil de seguridad total que los pacientes que recibieron 5 mg de RAPAMUNE* Solución oral por día.

Se recomienda que la solución oral y grageas de Rapamune* sean utilizados en un régimen con CsA y corticosteroides, la ciclosporina deberá ser retirada 2 a 4 meses después del trasplante renal en pacientes con un riesgo inmunológico bajo a moderado y se debe aumentar la dosis de Rapamune* hasta llegar a las concentraciones sanguíneas recomendadas. No se ha estudiado la suspensión de ciclosporina en pacientes con rechazo agudo grado III de Banff 93 o rechazo vascular antes de suspender CsA, en pacientes dependientes de diálisis o con creatinina sérica > 4.5 mg/dl, pacientes de raza negra, retrasplantes, trasplantes de múltiples órganos o pacientes con panel de títulos altos de anticuerpos reactivos (véase Indicaciones terapéuticas y Fármacocinética y farmacodinamia).

Rapamune* después de la descontinuación de CsA (referido como el régimen de mantenimiento de Rapamune* RMR): Inicialmente, los pacientes deberán estar recibiendo una terapia combinada de Rapamune* y CsA. De los 2 a 4 meses después del trasplante, la CsA deberá ser discontinuada progresivamente durante 4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune* deberá ser ajustada para obtener concentraciones de sangre total dentro de un rango de 16 a 24 ng/ml (método cromatográfico) durante el primer año después del trasplante. De ahí en adelante, las concentraciones objetivo deberán ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). Las observaciones actuales al año uno y 5 (véase más adelante) fueron cercanas a estos rangos (véase Monitorización sanguínea de la concentración de sirolimus). El monitoreo terapéutico del fármaco no deberá ser solamente la base para el ajuste de la terapia de Rapamune*. Se deberá tener atención cuidadosa a los síntomas/signos clínicos, biopsias titulares, y parámetros de laboratorio, la ciclosporina inhibe el metabolismo y transporte de sirolimus, y consecuentemente, las concentraciones de sírolimus disminuirán cuando la CsA es discontinuada a menos que la dosis de Rapamune* sea incrementada. La dosis de Rapamune* deberá ser aproximadamente 4 veces mayor para considerar tanto la ausencia de interacción farmacocinética (aproximadamente aumento de dos veces) como el requerimiento aumentado inmunosupresor en ausencia de CsA (aproximadamente aumento de dos veces).

Los ajustes frecuentes de dosis de Rapamune* basados en concentraciones no en estado estable de sirolimus pueden llevar a sobredosifícación o subdosificación porque el-sirolimus tiene una vida media larga. Una vez que la dosis de mantenimiento es ajustada, los pacientes deberán mantenerse en la nueva dosis de mantenimiento por lo menos durante 7 a 14 días antes de otro ajuste de dosis con monitoreo de concentración. En la mayoría de los pacientes los ajustes de la dosis pueden basarse en una simple proporción: nueva dosis de Rapamune* = dosis actual x (concentración objetivo/concentracián actual).

Deberá considerarse una dosis de carga en adición a la nueva dosis de mantenimiento cuando es necesario incrementar considerablemente las concentraciones séricos de sirolimus-dosis de carga de Rapamune* = 3 x (nueva dosis de mantenimiento-dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima de Rapamune* administrada cualquier día, no debe exceder los 40 mg. Si la dosis estimada diaria excede 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse en dos días. Las concentraciones mínimas de sirolimus deberán monitorearse durante por lo menos 3 ó 4 días después de las dosis de carga.

Este medicamento deberá ingerirse consistentemente con o sin alimentos, para minimizar la variabilidad de la exposición a RapamunE*. El jugo de toronja reduce el metabolismo de medicamentos CYP3A4-mediados y potencialmente incrementa el contra-transporte de medicamento P-glicoproteína (p-gp)-mediado de los enterocitos del intestino delgado. Por lo tanto, el jugo de toronja no debe ser administrado con Rapamune* o utilizado para su dilución.

Pacientes en alto riesgo inmunológico:

Tratamiento combinado con Rapamune*: Se recomienda usar Rapamune* en una combinación de tacrolimus y corticosteroides o ciclosporina y corticosteroides durante el primer año después del trasplante en pacientes en alto riesgo inmunológico (definidos como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores con repetición de trasplante renal que perdieron un aloinjerto previo por una razón inmunológica y/o pacientes con panel de títulos altos de anticuerpos reactivos (PRA; nivel máximo de PRA > 80%) (véase Farmacocinética y farmacodinamia). La seguridad y eficacia de estas combinaciones en pacientes de alto riesgo no se han estudiado más allá de un año. Por consiguiente, un año después del trasplante, se debe considerar cualquier ajuste al esquema inmunosupresor con base en el estado clínico del paciente.

Para pacientes que reciben Rapamune* con tacrolimus, se debe iniciar el tratamiento con Rapamune* con una dosis de impregnación de hasta 10 mg los días 1 y 2 después del trasplante.

Comenzando el día 3, se debe dar una dosis inicial de mantenimiento de 5 mg/día. Se debe obtener una medición de nivel sanguíneo del medicamento entre los días 5 y 7, y a partir de entonces se debe ajustar la dosis diaria de Rapamune* para lograr concentraciones mínimas de sirolimus en sangre completa de 10-15 ng/ml.

Para pacientes que reciben Rapamune* con ciclosporina, se debe iniciar el tratamiento con Rapamune* con una dosis de impregnación de hasta 15 mg el día 1 después del trasplante. Comenzando el día 2, se debe dar una dosis inicial de mantenimiento de 5 mg/día. Se debe obtener una medición del nivel sanguíneo del medicamento entre los días 5 y 7, y a partir de entonces se debe ajustar la dosis diaria de Rapamune* para lograr concentraciones mínimas de sirolimus en sangre completa de 10-15 ng/ml.

La dosis inicial de tacrolimus debe ser hasta de 0.2 mg/kg/día administrada en dosis divididas y la dosis debe ajustarse para lograr concentraciones mínimas en sangre completa de 10-15 ng/ml hasta la semana 2,5-10 ng/ml de la semana 2 a la semana 26, y 3-5 ng/ml de la semana 26 a la semana 52. Se debe administrar prednisona a una dosis mínima de 5 mg/día.

La dosis inicial de ciclosporina debe ser hasta de 7 mg/kg/día administrada en dosis divididas y la dosis debe ajustarse para lograr concentraciones mínimas en sangre completa de 200-300 ng/ml hasta la semana 2, 150- 200 ng/ml de la semana 2 a la semana 26 y 100-150 ng/ml de la semana 26 a la semana 52. Se debe administrar prednisona a una dosis mínima de 5 mg/día.

Se debe utilizar tratamiento de inducción de anticuerpos (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

uso de rapamune* en todos los receptores de aloinjertos renales: La dosis inicial de Rapamune* deberá ser administrada tan pronto como sea posible después del trasplante. Los ajustes frecuentes de la dosis de RapaMune* basados en concentraciones de sirolimus de estado no estable puede llevar a una sobredosificación u subdosificación ya que el sirolimus tiene una vida media larga. Una vez que la dosis de mantenimiento de RapaMune* es ajustada, los pacientes deberán mantener la nueva dosis de mantenimiento por lo menos durante 7 a 14 días antes de cualquier ajuste posterior de dosis con monitoreo de la concentración. En la mayoría de los pacientes los ajustes de la dosis pueden basarse en una proporción simple: nueva dosis de RapaMune* es = dosis actual x (concentración objetivo/concentración actual). Deberá considerarse una dosis de carga en adición a la nueva dosis de mantenimiento cuando es necesario incrementar considerablemente los niveles de concentración de sirolimus: RapaMune* dosis de carga = 3 x (nueva dosis de mantenimiento-dosis actual de mantenimiento). La máxima dosis de RapaMune* administrada en un día no debe exceder 40 mg. Si una dosis diaria estimada excede 40 mg debido a la adición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse durante dos días. Los niveles de concentración de sirolimus deberán ser monitoreados por lo menos durante 3 ó 4 días después de la dosis de carga.

Para minimizar la variabilidad de la exposición de Rapamune*, este medicamento deberá ser ingerido consistentemente con o sin los alimentos. El jugo de toronja reduce el metabolismo mediado por CYP3A4, y potencialmente incrementa el contra transporte mediado por medicamento P-glicoproteína (P-gp) de los enterocitos del intestino delgado. Por lo tanto, el jugo de toronja no deberá ser administrado con Rapamune* o usado para dilución.

Se recomienda que Rapamune* sea ingerido 4 horas después de la administración de microemulsión de ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso en niños: La seguridad y eficacia de RAPAMUNE* en pacientes menores de 13 años no han sido establecidas (véase Precauciones generales).

La información de seguridad y eficacia de un estudio clínico controlado en pediátricos y adolescentes (< 18 años) receptores de trasplante considerados como un riesgo epidemiológico alto, definido como una historia de uno o más episodios de rechazo agudo y/o la presencia de nefropatía alografa crónica, no dan soporte al uso crónico de RapAMunE* Solución oral o grageas en combinación con inhibidores de calcineurina y corticosteroides, debido a un riesgo incrementado de anormalidades en los lípidos y deterioro de la función renal asociada con estos regímenes inmunosupresores, sin un beneficio incrementado con respecto al rechazo agudo, sobrevida de injerto, o sobrevida del paciente (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

La seguridad y eficacia de Rapamune* Solución oral y Rapamune* Grageas han sido estudiados en niños de 13 años o mayores, considerados como de un riesgo bajo a moderado. El uso de Rapamune* Solución oral y Rapamune* Grageas en esta subpoblación de niños de 13 años o mayores se basa en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Rapamune* Solución oral en adultos con datos farmacocinéticos adicionales en receptores de trasplante renal (Véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Uso en pacientes geriátricos: No se requiere ajuste de dosis en pacientes geriátricos.

Pacientes con trastornos hepáticos: En pacientes con trastornos hepáticos se recomienda que la dosis de mantenimiento de Rapamune* sea reducida en aproximadamente de un tercio a una mitad. No es necesario modificar la dosis de carga de Rapamune*.

En pacientes con trastornos hepáticos se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus.

Pacientes con trastornos renales: Basados en los datos farmacocinéticos, la dosis de Rapamune* no requiere ser ajustada debido a trastornos en la función renal.

Monitoreo de la concentración sanguínea de sirolimus: Los niveles sanguíneos de sirolimus deben monitorearse en:

Pacientes recibiendo Rapamune* por concentración-controlado.

Pacientes pediátricos.

Pacientes con deterioro hepático.

Durante la administración concurrente de inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 y P-glicoproteína (P-gp).

Si la dosis de CsA es marcadamente reducida o interrumpida.

El monitoreo de la droga terapéutica no deberá ser la única base para el ajuste de la terapia de sirolimus. Se deberá tener una atención cuidadosa a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares y parámetros de laboratorio.

Se recomienda que los pacientes cambien de la formulación de solución a grageas en una base de mg por mg, determinando una concentración sérica de sirolimus una o dos semanas después del cambio de formulaciones para confirmar que dicha concentración se encuentra dentro del rango objetivo recomendado.

En los estudios clínicos controlados con CsA concomitante, los niveles medios mínimos de sirolimus en sangre total hasta el mes 6 después del trasplante, expresados como el valor del análisis cromatográfico, fueron aproximadamente de 7.2 ng/ml (rango de 3.6-11 ng/ml [percentil 10 a 90]) para el grupo de tratamiento con 2 mg/día (n = 226) y de 14 ng/ml (rango 8.0-22 ng/ml [percentil 10 a 90]) para la dosis de 5 mg/día dosis (n = 219; los valores fueron obtenidos utilizando inmunoensayo de investigación, pero son expresados como valores cromatográficos equivalentes, usando una desviación de + 20% para el inmunoensayo).

En el estudio clínico controlado con eliminación de CsA, las concentraciones mínimas promedio de sirolimus en sangre entera durante los meses 4 al 12 después del trasplante, medidas por cromatografía, fueron 8.6 ng/ml (rango 5.0-12.7 ng/ml [percentil 10 a. 90]) en el grupo de tratamiento concomitante Rapamune* y CsA (n = 205) y donde 18.6 ng/ml (rango 13.6-22.4 ng/ml [percentil 10 a 90]) en el grupo de tratamiento con eliminación de CsA (n = 21). En el mes 60, las concentraciones mínimas promedio de sirolimus en sangre permanecieron estables en el grupo concomitante de Rapamune* y ciclosporina (n = 71) a 9.1 ng/ml (rango 5.4 a 13.9 ng/ml [percentil 10 a 90]). Para el grupo de descontinuación (n = 104) para el mes 60, las concentraciones mínimas promedio de sirolimus en sangre habían caído a 16.3 ng/ml (rango 11.2 a 21.9 ng/ml [percentil 10 a 90]).

En un estudio clínico con concentración controlada en pacientes adultos de alto riesgo el promedio de concentraciones mínimas de sirolímus, del mes 9 al mes 12 después del trasplante, medidas por cromatografía, en el grupo sirolimus/tacrolimus fueron 10.7 ng/ml (rango 5.6-15.1) ng/ml [percentil 10 al 90]) (n = 117), y el promedio de concentraciones mínimas en sangre completa de tacrolimus fueron 5.3 ng/ml rango (3.0-8.6 ng/ml [percentil 10 a 90]). Además, el promedio de concentraciones mínimas en sangre completa de sirolimus en el grupo sirolimus/ciclosporina fueron de 11.2 ng/ml (rango 6.8-15.9 ng/ml [percentil 10 al 90]) (n = 127) y el promedio de concentraciones mínimas en sangre completa de ciclosporina fueron 133 ng/ml (rango 54-215 ng/ml [percentil 10 y 90]).

Los resultados de otros ensayos podrían diferir de los de un inmunoensayo. En promedio, los métodos cromatográficos [cromatografía líquida de alta presión con detección ultravioleta (HPLC UV) o cromatografía líquida con detección espectrométrica en tandem de masa (LC/MS/MS)] producen resultados que son aproximadamente 20% (rango 10%-29%) menores que las determinaciones de concentración en sangre total por inmunoensayo. Ya que los resultados de los análisis son también dependientes del laboratorio, se debe hacer un ajuste del rango terapéutico blanco con un conocimiento detallado del análisis utilizado en el sitio específico.

En un estudio clínico controlado con descontinuación de ciclosporina (estudio 4), la media de los niveles mínimos sanguíneos de sirolimus durante el primer año después del trasplante, medidos por inmunoensayo, fueron de 10 ng/ml (rango de 6.5-15 ng/ml [percentil 10 a 90th]) en el grupo de tratamiento de Rapamune* y ciclosporina concomitante (n = 215) y fueron 23 ng/ml (rango 17-29) ng/ml [percentil 10 a 90]), en el grupo de tratamiento con descontinuación de ciclosporina (n = 200).

Metodología de análisis: Lo,s rangos de concentración mínima de sirolimus recomendados en 24 horas están basados en métodos cromatográficos. Se han utilizado varias metodologías analíticas para medir las concentraciones de sirolimus en sangre total. Actualmente en la práctica clínica, las concentraciones de sirolimus en sangre total son medidas por ambas metodologías, cromatografía e inmunoensayo. Los valores de concentración obtenidos por estas metodologías diferentes no son intercambiables. Se deberán hacer ajustes al rango objetivo de acuerdo con el análisis utilizado para determinar la mínima concentración de sirolimus.

Modo de administración: Rapamune* está propuesto solamente para la administración oral.

RapaMune* debe ser ingerido consistentemente ya sea con los alimentos o sin ellos para minimizar la variación en la absorción del fármaco.

Para la dilución de Rapamune* Solución oral deberá usarse solamente agua o jugo de naranja, utilizando solamente vasos de vidrio o de plástico. No diluir Rapamune* Solución oral con jugo de toronja (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) o con otros líquidos.

Rapamune* Solución oral contiene polisorbato-80, que se sabe incremente la tas de extracción de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto debe considerarse durante la preparación y administración de solución oral de rapamune* .

Es importante que las recomendaciones de dosis se sigan estrechamente.

Instrucciones para la dilución y administración de RAPAMUNE* Solución oral:

Frascos: Antes de la administración debe utilizarse para la dilución de RAPAMUNE* Solución oral un recipiente de vidrio o plástico. La jeringa ámbar de dosificación oral debe ser usada para retirar del frasco la cantidad prescrita de RAPAMUNE* Solución oral.

Vierta la cantidad correcta de RAPAMUNE* de la jeringa solamente en un recipiente de vidrio o plástico que tenga cuando menos ¼ de taza (60 ml o 2 onzas) de agua o jugo de naranja.

No deben usarse otros líquidos, incluyendo jugo de toronja, para la dilución. Agite vigorosamente y beba de inmediato.

Vuelva a llenar el recipiente de vidrio con un volumen adicional (mínimo de ½ taza), (120 ml o 4 onzas) de agua o jugo de naranja, agite vigorosamente, y beba de inmediato.

Manejo y desecho: Dado que RAPAMUNE* no se absorbe a través de la piel, no hay precauciones especiales. Sin embargo, si ocurre contacto directo con la piel o membranas mucosas, lave cuidadosamente con jabón y agua; enjuague los ojos con agua simple.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La experiencia con sobredosis es limitada.

En general, los efectos adversos de una sobredosis con sirolimus son consistentes con aquellos listados en Reacciones secundarias y adversas.

Deben tomarse medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis.

Con base en la pobre solubilidad acuosa y la alta unión a eritrocitos y proteínas plasmáticas de sirolimus, se anticipa que RAPAMUNE* no sea dializable en ningún grado significativo.

En ratones y ratas, la DL50 oral aguda fue mayor de 800 mg/kg.


PRESENTACIONES

RAPAMUNE* Solución oral tiene una concentración de 1 mg/ml en: Caja con frasco con 60 ml, 30 jeringas dosificadoras y estuche de viaje.

RAPAMUNE* Grageas de 1 y 2 mg

Caja con 30 grageas.

Caja con 60 grageas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Los frascos de RAPAMUNE* Solución oral deben ser almacenados, protegidos de la luz y refrigerados a entre 2°C y 8°C (36ºF y 46ºF).

Una vez abierto el frasco, su contenido debe ser usado dentro del plazo de un mes.

Si es necesario, el paciente puede almacenar los frascos a temperatura ambiente de hasta 25°C (77°F) por un periodo corto (por ejemplo, varios días, pero no más de 30 días).

Se proporciona una jeringa ámbar y tapa para la dosificación, y el producto puede ser mantenido en la jeringa por un máximo de 24 horas a temperatura ambiente de hasta 25°C (77°F) o refrigerado entre 2 a 8°C (36 a 46°F). La jeringa debe desecharse después de un solo uso. Después de la dilución, la preparación debe ser usada inmediatamente.

RAPAMUNE* Solución oral en frascos puede desarrollar un enturbiamiento ligero cuando se refrigera; este enturbiamiento no tiene efectos en la calidad del producto. Si tal enturbiamiento ocurre, permita que el producto adquiera la temperatura ambiente, y agite suavemente hasta que el enturbiamiento desaparezaca.

RAPAMUNE* Grageas deberá ser almacenado a no más de 25°C. Use las cajas para proteger los envases de burbuja de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Consérvese en refrigeración entre 2° y 8°C. Grageas: consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz. No se use en el embarazo. Literatura exclusiva para médicos.

WYETH, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 099M2000 y 125M2001, SSA IV

GEAR-07330022070150/RM2007, GEAR-07330022070149/RM2007

CDS21.0/RAP017/Abr.07


ADVERTENCIAS

La inmunosupresión incrementa la susceptibilidad a infección y el desarrollo de linfoma y otras enfermedades malignas, particularmente de piel (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). La sobresupresión del sistema inmune también puede incrementar la susceptibilidad a infecciones oportunistas, sepsis e infecciones fatales.

Se han asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis hipersensitiva (véase Reacciones secundarias y adversas).

No se ha establecido la eficacia y seguridad del sirolimus como terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados de hígado o pulmones, y por lo tanto, no se recomienda su uso.

Trasplante hepático: Aumento de mortalidad, pérdida de injerto y trombosis arterial hepática (TAH). El uso de sirolimus en combinación con tacrolimus fue asociado con un aumento de mortalidad y pérdida de injerto en un estudio de receptores de trasplantes hepáticos de novo. Muchos de estos pacientes tenían evidencia de infección en o cerca al momento de la muerte. En este y en otro estudio en receptores de trasplantes hepáticos de novo, el uso de sirolimus en combinación con ciclosporina y tacrolimus se asoció con un aumento de TAH; la mayor parte de los casos de TAH ocurrieron dentro de los 30 días postrasplante y los más llevaron a la pérdida del injerto o muerte.

Trasplante pulmonar: Dehiescencia anastomótica bronquial.

Se han reportado casos de dehiescencia anastomótica bronquial, la mayoría mortales, en pacientes trasplantados de novo cuando el sirolimus se ha usado como parte de un régimen inmunosupresor.

No se recomienda la coadministración de RAPAMUNE* con inhibidores potentes de CYP3A4 y/o P-gp (como ketaconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores potentes de CYP3A4 y/o P-gp (como rifampicina o rifabutina). El sirolimus es metabolizado ampliamente por la isozima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Los inhibidores de la CYP3A4 disminuyen el metabolismo del sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus. Los inductores de la CYP3A4 incrementan el metabolismo del sirolimus y disminuyen los niveles del sirolimus (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En los estudios 1 y 2, del sexto al doceavo mes, en los pacientes tratados con ciclosporina y sirolimus se tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular más bajas, comparados con pacientes tratados con control de ciclosporina y placebo o azatioprina.

El rango de disminución de la función renal fue mayor en pacientes que recibían Rapamune* y ciclosporina, comparados con las terapias de control.

El funcionamiento renal deberá ser monitoreado durante la administración de los esquemas de inmunosupresión de mantenimiento que incluyan Rapamune* en combinación con ciclosporina. Deberán considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión, incluyendo la descontinuación de Rapamune* y/o ciclosporina, en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica.

Se debe tener cuidado cuando se utilicen medicamentos que se conoce disminuyen la función renal (véase Precauciones generales).

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de RAPAMUNE* en pacientes menores de 13 años no han sido establecidas. Se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus en sangre total si se utiliza en pacientes pediátricos < 13 años. La dosis inicial de carga debe ser 3 mg/m² en pacientes > 13 años que pesen menos de 40 kg. La dosis de mantenimiento debe ser ajustada, basada en el área de superficie corporal, a 1 mg/m²/día.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de RAPAMUNE* no incluyeron un número suficiente de pacientes con edades de 65 años o más para determinar si la seguridad y eficacia difieren en esta población respecto de las de pacientes más jóvenes. Los datos con respecto a las concentraciones sanguíneas de sirolimus en 35 pacientes > 65 años con trasplante renal fueron similares a los de la población adulta (n = 822) de 18 a 65 años.