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SIL-NORBORAL 

Tabletas

GLIBENCLAMIDA
METFORMINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Glibenclamida                 2.5 mg          5 mg          5 mg          10 mg

Metformina                       500mg       500mg    1,000mg    1,000mg
                                                
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
SIL-NORBORAL* está indicado como tratamiento adjunto a dieta y ejercicio para controlar la hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (no dependiente de la insulina).

SIL-NORBORAL* específicamente está indicado en los siguientes casos: diabético tipo 2, obeso, con sobrepeso o peso normal, con fracaso al régimen dietético y sin tendencia a la cetosis.

Diabético tipo 2, con sobrepeso o con peso normal, con trastornos de lípidos secundarios a la diabetes.

Diabético tipo 2 bajo régimen dietético y con falla secundaria a las sulfonilureas o biguanidas.

Diabético tipo 1 (insulinodependiente) bajo régimen dietético e insulina, para reducir las dosis de esta última, jamás para sustituirla.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
La respuesta a la combinación en la disminución de la glucemia se observa en 2 semanas. La glibenclamida se absorbe bien por el tracto gastrointes­tinal en un lapso de 2 a 4 horas; la metformina se absorbe en un rango de 1 a 3 horas, pero puede prolongarse hasta 6 horas, alcanzando biodisponibilidad de 50 a 60%.

Las concentraciones plasmáticas de la glibenclamida están en proporción directa a la dosis administrada, alcanzan su pico máximo de 89.7 mcg/ml en 4.5 horas, en cambio la Cmáx de metformina fue 2 a 2½ horas postadminis­tración.

La glibenclamida se liga a las proteínas plasmáticas en 97-99%, la metformina lo hace en forma muy escasa.

La combinación fija de estos dos medicamentos en SIL- NORBORAL* proporcionan por mecanismos de acción diferentes, los siguientes efectos favorables:

Aumenta el número de receptores a la insulina, lo que propicia una recuperación en la capacidad de enlace "insulina-receptor", reduciendo de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la insulina.

Por acción de la glibenclamida se aumenta la sensibilidad de las células beta al estímulo de la glucosa, favoreciendo con ello la síntesis y secreción de insulina endógena. La metformina por no actuar en páncreas no aumenta el nivel de insulina, disminuye la gluconeogénesis y la producción de glucosa hepática a la vez que propicia una mejor utilización de la glucosa a nivel periférico.

Con la administración de glibenclamida por periodos prolongados se logran descensos sostenidos de la glucosa periférica, con disminución en la secreción de insulina de hasta 40%, lo que se traduce en una mejoría en la función de las células beta pancreáticas y de la utilización de la glucosa por el tejido adiposo, hepático y muscular, que se ve reforzada por la acción de la metformina especialmente a nivel del tejido muscular a través de la vía anaeróbica por inhibición de las enzimas oxidativas.

Los niveles altos de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL), secundarios al trastorno metabólico, son reducidos por acción de la metformina, la cual también aumenta la actividad fibrinolítica y disminuye la adhesividad plaquetaria; estos efectos coadyuvan a reducir los riesgos de complicaciones cardiovasculares tan frecuentes de observar en los pacientes diabéticos.

La metformina, disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal a la vez que estimula el centro de la sa­ciedad, lo que conduce a la disminución del peso corporal del paciente diabético con sobrepeso y ayuda a mantener el peso del diabético normopeso.

La glibenclamida es metabolizada por el hígado produciendo 2 metabolitos escasamente activos.

El 50% de glibenclamida se excreta por vía renal como metabolitos, y el restante 50% con la bilis; una dosis se elimina en 24 horas.

La metformina se elimina en forma activa en 90% por vía renal (secreción tubular).

La vida media (t½) de eliminación de la glibenclamida es de aproximadamente 10 horas. La t½ de eliminación de la metformina en plasma es de 1.5 a 6.2 horas, en cambio la t½ de eliminación en sangre es de 17.6 horas, lo que sugiere que metformina se distribuye por los eritrocitos.

La metformina es removida en forma efectiva por hemo­diálisis.


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad a la gli­benclamida y/o metformina, así como a otras sulfonilureas o biguanidas. Cetosis diabética. Estados hipoglucé­micos. Insuficiencia hepática y/o renal severas. Ingesta de bebi­das alcohólicas. Diabetes tipo 1 como sustituto de in­su­lina. Intervenciones quirúrgicas.

Todas aquellas patologías que cursen o provoquen un estado de hipoxia deshidratación, sepsis o estados hipermetabólicos como: edad avanzada, alteraciones cardiovasculares, cardio­rrespirato­rias, infecciones serias (bacteriemias, septicemias, neumopatías), traumas, fiebre, deshidratación e insuficiencia suprarrenal o embarazo.

Estudios radiológicos que utilicen medios de contraste I.V. Se recomienda suspender la administración del medicamento 48 horas antes de efectuar el estudio radiológico y reanudar su administración 48 horas después de haberlo terminado, a fin de prevenir una lacto­aci­dosis.


PRECAUCIONES GENERALES
Observar la dieta, realizar ejercicio y la ingestión regular de la medicación son aspectos de gran importancia para garantizar la eficacia de SIL-NORBORAL* en el control de la dia­betes. Deberá tenerse especial cuidado en condiciones que predispongan a hiperglucemia (fiebre alta, hipercontisismo, estrés fisiológico, etcétera); hipoglucemia (desnutrición, insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria, enfermedades consuntivas), alteraciones GI que afecten el vaciamiento gástrico (diarrea, vómito, obstrucción intestinal), hiper o hipotiroidismo mal controlados que pueden agravar la diabetes.

La metformina es la biguanida con más bajo índice inductor de lactoacidosis (0.24 por cada 10,000 pacientes) y puede evitarse si se tiene en mente la dosis máxima por día y sus contraindicaciones. Ante la presencia de este cuadro se deberá suspender su administración y aplicar las medidas terapéuticas correctivas.

El no apegarse al plan dietético o efectuar ejercicios violentos e ingerir este medicamento aún a las dosis prescritas, puede desencadenar una hipoglucemia. De ser así suspender la administración del medicamento y aplicar las medidas terapéuticas correctivas.

Pacientes obesos, de edad avanzada o que cursen con insuficiencia renal, hepática o hipofisaria, deben ser vigilados muy de cerca para evitar se presente una hipoglucemia.

En caso de cirugía planeada, suspender la administración de SIL-NORBORAL* el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica, cuando el paciente esté en condiciones de volver a emplear la vía bucal y no exista contraindicación posquirúrgica, se reiniciará la administración de SIL-NORBORAL* ajustando la dosis a las condiciones metabólicas y al plan dietético.

Pacientes con mucosa gastroduodenal sensible o inflamada, iniciar la terapia con dosis bajas e ir incrementándolas cada 2 a 3 semanas, administrando siempre el medicamento con los alimentos o inmediatamente después de ellos. Monitorear anualmente los niveles de vitamina B12 (9% de casos tratados con metformina presentan disminución de sus valores).

Como precaución no se recomienda durante la etapa de lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Existe evidencia de que el mal control metabólico en la embarazada está asociado a anormalidades congénitas; por tanto, a pesar de que los hipo­glu­­ce­miantes orales no poseen efecto tera­togénico, no se recomienda su uso en la embarazada. Si el criterio médico después de una evaluación de "riesgo-beneficio" del binomio feto-materno es emplear este tipo de medicamentos, la administración se debe suspender por lo menos 2 semanas antes de la fecha probable de parto, para evitar que el producto al nacer esté hipoglucé­mico. No hay evidencia de que la glibenclamida ni la metformina se eliminen con la leche materna, pero como otros hipoglucemiantes si lo hacen, como precaución no se recomienda su uso durante la etapa de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

SIL-NORBORAL* es un medicamento bien tolerado, las reacciones secundarias guardan relación directa con la dosis, son transitorios y responden a la reducción de la dosis o a la suspensión del medicamento.

Sin embargo, hay reportes de que al igual que con otros hipoglucemiantes orales, algunos efectos secundarios debidos a hipersensibilidad pueden ser severos.

Reacciones gastrointestinales: En los estudios de la combinación, las más frecuentes de observar en la clínica vs placebo fueron náusea/vómito 8% vs 6%, diarrea 17% vs 6% y dolor abdominal 7% vs 4%; otros efectos reportados fueron sensación de plenitud, pirosis, anorexia y sabor ­amargo o metálico, que a menudo se corrigen al fraccionar la dosis diaria en dos tomas y son aminoradas al tomar el medicamento con los alimentos.

En raras ocasiones puede ocurrir ictericia colestásica, en este caso se deberá suspender SIL-NORBORAL*.

Reacciones metabólicas: Hipoglucemia y lactoacidosis. El seleccionar al paciente, así como tener presentes las contraindicaciones, precauciones y la dosis máxima en 24 horas, evitarán el desencadenamiento de estos efectos colaterales. El riesgo de hipoglucemia se incrementa en pacientes con insuficiencia renal, hepática o hipofisiaria, así como en el anciano.

La mayoría de casos de acidosis láctica inducida por met­formina han presentado factores de riesgo preexistentes (insuficiencia renal, hepática o cardiopulmonar, alcoho­lismo, infección intercurrente) que condicionan impedimento de adecuada perfusión de los tejidos o eliminación reducida de lactatos.

Reacciones dermatológicas: Prurito, eritema, urtica­ria y lesiones maculopapulares, éstas son por lo ­general transitorias y de escasa magnitud, por lo que fre­cuentemente desaparecen durante la terapia con SIL-NORBO­RAL*. En casos esporádicos se hace necesario suspender el medicamento.

Reacciones hematológicas: Las más frecuentes son disminución de la agregación plaquetaria e incremento del tiempo de coagulación, los cuales en pacientes con trastornos cardiocirculatorios son de desearse para coadyuvar a disminuir los riesgos cardiovasculares.

Reportes esporádicos de leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica y pancitopenia, fundamentalmente por su componente sulfonilureico.

Se ha reportado esporádicamente una reducción de la absorción de vitamina B12 en pacientes diabéticos tratados con metformina por lapsos mayores de 2 años, la que puede causar una anemia megaloblástica, por lo cual, se recomienda en los pacientes que sean tratados por periodos prolongados, determinación sérica de vitamina B12 y biometría hemática.

Reacciones cardiacas: La insulina y las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, propiciar liberación de catecolaminas, lo que a su vez puede desencadenar crisis de angor y arritmias.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Las interacciones medicamentosas que se presentan con SIL-NORBORAL*, no son exclusivas de este medicamento, ya que son compartidas por todas la sulfonilureas como por las biguanidas.

Medicamentos que potencian la acción hipo­glu­ce­miante: Ácido tiótico, antiinflamatorios no esteroideos, beta-bloqueadores adrenérgicos, biguanidas, bezafibrato, clofibrato, cloranfenicol, ciclofosfamida, esteroides anabolizantes, fenfluramina, fosfamida, fluconazol, fenilbutazona, fluoroquinolonas, gemfibrozil, insulina, inhibidores de la MAO, itraconazol, inhibidores de la ECA, miconazol, pentoxifilina parenteral (altas dosis), probenecid, sulfonilureas hipoglucemiantes, sul­fametoxazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulfadiacina, sulfo­namida, sulfinpirazona, salicilatos y tetraciclinas.

Medicamentos que disminuyen la acción hipoglu­cemiante: Ácido nicotínico (altas dosis), acetazolamida, inhibidores de canales de calcio, barbitúricos, corticoides, clonidina, estrógenos, fenotiazina y derivados, glucagón, gestágenos, hormonas tiroideas, isoniacida, laxantes (altas dosis), rifampicina, simpaticomiméticos, tiazidas y otros saluréticos.

Otras interacciones medicamentosas: Los fármacos catiónicos compiten con metformina por la secreción renal tubular (cimetidina, ranitidina, amilorida, digoxina, morfina, quinina, quinidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) aumentando la concentración de metfor­mina.

Los inhibidores de los receptores histamínicos H2, pue­den potencializar o disminuir el efecto hipogluce­miante. La ingesta de bebidas alcohólicas con medicamentos sulfonilureicos o biguanídicos pueden provocar una reacción disulfirámica, independientemente de que pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucémico de ellos.

El efecto de los anticoagulantes y los fibrinolíticos son potencializados por la metformina.

Interacciones alimentarias: Los alimentos no al­teran la absorción de SIL-NORBORAL* por lo cual se pueden administrar antes, con o después de ingerir alimentos, por las características farmacológicas de SIL-NOR­BORAL* se aconseja administrarlo con los alimentos o inmediatamente después de ingerirlos.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
Las sulfonilureas como la glibenclamida al inicio de la terapia pueden elevar en forma transitoria la fosfatasa alcalina, la SGOT y la SGPT.

La metformina eleva el tiempo de coagulación y disminuye la agregación plaquetaria.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Estudios realizados, encaminados a la búsqueda de este tipo de alteraciones en animales, no mostraron efectos ni alteraciones en estos rubros.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
SIL-NORBO­RAL* se administra por vía oral.

La dosis de SIL-NORBORAL* debe ser individualizada de acuerdo con la efectividad y tolerancia de los fármacos que conforman la combinación, mientras no excedan el máximo recomendado al día que es de 20 mg para glibenclamida y 3,000 mg para metformina. SIL-NORBORAL* debe ser administrado con los alimentos e iniciar con la dosis más baja y realizar ajustes graduales para evitar hipoglucemias, y determinar la dosis mínima efectiva para el adecuado control de la glucemia en cada paciente.

Es recomendable el monitoreo de la respuesta a través de la determinación de hemoglobina glucosilada, ya que ésta es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucemia en ayunas.

SIL-NORBORAL* no sustituye a la dieta, por tanto, ésta debe siempre acompañar a la administración del medicamento.

SIL-NORBORAL* no es un sustituto de la insulina, pero puede asociarse a ella para disminuir dosis y/o aplicaciones diarias, aunado a un plan dietético.

SIL-NORBORAL* debe ser administrado con o inmediatamente después de la ingestión del (los) alimento(s) principal(es).




Notas:

La dosis máxima diaria de glibenclamida es de 20 mg y de metformina de 3,000 mg. Se aconseja no sobrepasar ­estas dosis ya que al hacerlo se incrementa el riesgo de hipo­glucemia o lactoacidosis.

Cambio de medicamento: si el paciente está siendo controlado con una sulfoni­lurea que no sea la clorpropamida, suspenderla 24 horas e iniciar la terapia con SIL-NORBORAL*; si es clorpropamida suspenderla y esperar 48 horas antes de administrar SIL-NORBORAL*.

Los incrementos en la dosis serán cada 2 semanas, hasta alcanzar la mínima dosis necesaria para el buen control metabólico.

Diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal y/o hepática: Reducir la dosis diaria normal 50% y en la misma proporción se hará el aumento o disminución cada 8 a 10 días para ajustes metabólicos.

La dosis se administrará durante o inmediatamente después de ingerir los alimentos.

Diabéticos tipo 2 geriátricos: En estos pacientes y que no sean portadores de una insuficiencia renal y/o hepática, iniciar la terapia con 1.25 mg/250 mg una o dos veces al día, con los alimentos. Los aumentos o disminuciones para ajustes metabó­licos serán de 1.25 mg/250 mg, con los alimentos, cada 8 a 10 días. Las tabletas siempre deben administrarse durante o inmediata­mente después de ingerir los ali­mentos.

Diabéticos tipo 1 (insulinodependientes): La dosificación en este tipo de pacientes será de acuerdo con la cantidad de insulina diaria, bajo el siguiente ­esquema.

Pacientes que reciben 40 o más unidades de insulina al día, se recomienda hospitalizar al paciente; el primer día de hospitalización reducir la dosis de insulina 30 a 50% y administrar 5 mg/500 mg de SIL-NORBORAL* al día, durante o inmediatamente después de ingerir los alimentos. A partir del segundo día en adelante, disminuir por día 2 a 4 unidades de insulina y aumentar o dis­minuir la dosis de SIL-NORBORAL* en 2.5 mg/250 mg cada 2 a 20 días según control metabólico.

Una vez logrado el control metabólico con la menor dosis de insulina y de SIL-NORBORAL*, se mantendrá esa dosis y se vigilará al paciente para evitar desajustes metabó­licos.

Pacientes que reciben 39 o menos unidades de insulina al día, iniciar con 2.5 mg/250 mg de SIL-NORBORAL*, más la dosis que está recibiendo de insulina, a partir del segundo o tercer día, reducir la dosis de insulina 2 a 4 unidades cada 2 días; el aumento o disminución de la dosis de SIL-NORBORAL* será de 2.5 mg/250 mg cada 2 a 10 días según evolución del control metabólico.

Una vez logrado el control metabólico con la menor dosis de insulina y de SIL-NORBORAL* se mantendrán esas dosis y se vigilará al paciente para evitar desajustes ­metabólicos.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
La sobredo­si­ficación en pacientes diabéticos, provoca hipoglucemia y/o acidosis láctica.

La ingesta accidental por persona no diabética, dependiendo de la dosis puede producir hipoglucemia de intensidad variable que va en proporción directa a la dosis ingerida.

Hipoglucemia: La hipoglucemia se caracteriza por hambre, ansiedad, sudoración profusa, temblores, irritabilidad, inquietud, estado confusional, vértigo, palpitaciones, palidez, parestesias, e hiperestesias de labios, nariz, dedos, náuseas, vómito, convulsiones y otras alteraciones neurológicas pudiendo llegar hasta el coma. Confirmar la hipoglucemia por los métodos de laboratorio habituales o con tiras reactivas.

En casos leves de hipoglucemia (no hay pérdida de la conciencia ni síntomas neurológicos), administrar por vía bucal, si no hay vómito, alimentos o bebidas ricas en ­glucosa.

En casos moderados o graves administrar por vía endovenosa rápida una solución glucosada al 50%, seguida de una solución de glucosa al 5 ó 10% en infusión continua, a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa sanguínea en 100 mg/ml.

Se requiere vigilancia estrecha durante 48 horas después de haber normalizado los niveles sanguíneos para evitar recaídas.

Acidosis láctica o lactoacidosis: El cuadro se caracteriza por náusea, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, mialgias y lactacidemia por arriba de 5 mmol/l y elevación de creatinina sérica; en tal caso suspender el medicamento instaurar terapia intensiva sintomática y vigilancia estrecha.

La hemo­diálisis remueve efectivamente la metformina y puede corregir la acidosis láctica inducida por metformina.

El cuadro clínico franco presenta los síntomas y signos premonitorios y además hiperventilación, hipotermia, colapso cardiovascular, coma, disminución del pH sanguíneo (7.2 o menos), lactacidemia de 5 mmol/l o mayor, creatinemia y elevación de la relación lactato/pi­ruvato.

Ante tal cuadro, hospitalizar al paciente, suspender el medicamento, instaurar terapia intensiva para corregir la acidosis y si se tiene el equipo necesario dializar al ­paciente.


PRESENTACIONES

Caja con 30, 40 ó 60 tabletas ranuradas con 2.5 mg de glibencla­mida y 500 mg de metformina.
Caja con 30, 40 ó 60 tabletas ranuradas con 5 mg de glibencla­mida y 500 mg de metformina.
Caja con 20, 30, 40 ó 60 tabletas ranuradas con 5 mg de glibencla­mida y 1,000 mg de metformina.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 553M95, SSA IV
LEAR-05330060101921/RM2005