LIOMONT, S.A. DE C.V., LABORATORIOS
 
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PULSARAT 

Tabletas recubiertas

SIMVASTATINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Simvastatina.................... 10, 20, 40, 80 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

En pacientes con enfermedad arterial coronaria, PULSARAT® está indicado para:

Reducir el riesgo de mortalidad total mediante la reducción de la mortalidad por infarto agudo al miocardio.

Reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal.

Reducir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización.

Reducir el riesgo de infarto cerebral o episodios de isquemia transitoria.

En pacientes con hiperlipidemia, como complemento de la dieta:

PULSARAT® reduce los niveles elevados de C-LDL, Apo B y triglicéridos y aumenta los niveles de C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson).

PULSARAT® está indicada para el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de la clasificación de Fredrickson).

PULSARAT® está indicada para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de la clasificación de Fredickson).

PULSARAT® también está indicada para reducir C-LDL y CT en sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota, como adyuvante de otros tratamientos para reducir los niveles plasmáticos de lípidos (aféresis de LDL).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Aunque el 85% de la dosis de simvastatina se absorbe después de ser administrado por vía oral, solamente 5% de ésta alcanza la circulación sistémica debido a un extenso metabolismo de primer paso. La Tmáx es de 1.3 a 2.4 horas. El 95% de la fracción que alcanza la circulación se encuentra unido a proteínas. Las concentraciones más altas del fármaco se encuentran en el hígado, que es el sitio primario de acción. El porcentaje de extracción hepática de simvastatina (porcentaje de la dosis absorbida) es > 80%.

Esta elevada extracción hepática limita la disponibilidad sistémica del fármaco así como su contacto con otros tejidos, lo que minimiza su potencial para producir efectos adversos.

Simvastatina es una prodroga; se administra en forma de lactona inactiva que es hidrolizada en el hígado a la forma abierta de beta-hidroxi ácido, que es un potente inhibidor competitivo de la enzima HMG-CoA reductasa. El beta-hidroxi ácido de simvastatina es su metabolito principal, aunque existen otros metabolitos, como los derivados 6-hidroxi, 6-hidroximetil y 6 exo-metileno. Se han encontrado en la bilis otros metabolitos aún no identificados. Se desconoce la vida media de eliminación del plasma de simvastatina. La excreción ocurre principalmente a través de las heces (60%) y secundariamente por orina (13%).

A las dosis terapéuticas recomendadas, de 5 a 80 mg al día, se ha observado una farmacocinética lineal, aun a dosis hasta de 120 mg al día. La administración de una dieta baja en grasas no afecta de manera importante la farmacocinética de simvastatina.

En pacientes con insuficiencia renal avanzada ocurre una mayor exposición al fármaco, no solamente con simvastatina, sino también con otras estatinas con vías de eliminación similares.

Simvastatina es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato. La conversión de HMG-CoA a mevalonato es una etapa temprana, limitante de la tasa de síntesis endógena del colesterol, por lo que su inhibición afecta de manera importante los niveles de CT y C-LDL.

El tiempo de inicio de acción de simvastatina es de 2 semanas y la respuesta hipolipemiante máxima se observa 4 a 6 semanas después del inicio de la terapia.

Numerosos estudios epidemiológicos han establecido de manera concluyente que los niveles elevados de CT, C-LDL, TG y niveles reducidos de C-HDL, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad arterial coronaria por aterosclerosis.

Asimismo, las lipoproteínas del colesterol de muy baja densidad, ricas en triglicéridos, y las de densidad intermedia, también promueven la progresión del proceso ateroscleroso. Las estatinas son inhibidores específicos de la síntesis de colesterol, a diferencia de otros agentes hipolipemiantes que reducen los lípidos del plasma a través de mecanismos indirectos. Todas las estatinas disponibles, incluyendo PULSARAT®, reducen los niveles de C-LDL de manera no lineal con respecto a la dosis, cuando se administran una vez al día.

PULSARAT® ha demostrado reducir los niveles de C-LDL, ya sea que se encuentren elevados o dentro de los límites normales. La reducción adicional de los niveles normales o limítrofes de C-LDL mediante el uso de estatinas, ha probado reducir en 37% el riesgo de infarto agudo de miocardio fatal o no fatal, según los hallazgos de Downs y su grupo (JAMA 1998;279:1615-1622).

Simvastatina a dosis de 40 mg al día induce reducciones de 49 y 43% en los niveles de mevalonato y C-LDL, respectivamente. La eficacia para reducir los niveles de TG parece ser proporcional a la eficacia para disminuir los de C-LDL; por ejemplo, simvastatina y atorvastatina son más eficaces que el resto de las estatinas, a las dosis empleadas comúnmente, para reducir C-LDL y TG en pacientes con hipercolesterolemia.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula.

Enfermedad hepática activa o elevación de aminotransferasas o bilirrubinas no explicable.

Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).


PRECAUCIONES GENERALES

Simvastatina y otras estatinas ocasionalmente pueden causar miopatía, que se manifiesta como dolor y debilidad musculares, asociados con aumento significativo, 10 veces por encima de los niveles normales de la enzima creatina fosfocinasa (CPK). Asimismo, se ha reportado en raras ocasiones rabdomiólisis acompañada o no de insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. El riesgo de miopatía aumenta cuando simvastatina se emplea de manera concomitante con medicamentos que son metabolizados por la isoenzima CYP 3A4, como son; fibratos, claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, danazol, fluvoxamina; inhibidores de la proteasa del VIH, como son: ritonavir, indinavir, amprenavir y nelfinavir; ciclosporina; itraconazol, ketoconazol y miconazol; niacina a dosis hipolipemiante; nefazodona; quinupristin y dalfopristin. La coadministración de simvastatina y digoxina puede aumentar el riesgo de toxicidad a esta última. De igual manera, la coadministración con warfarina aumenta el riesgo de sangrado y rabdomiólisis. Se sugiere evitar la ingesta de jugo de toronja cuando se está bajo tratamiento con simvastatina, ya que también aumenta el riesgo de miopatía o rabdomiólisis. El diagnóstico clínico o sospecha de miopatía o rabdomiólisis, o elevaciones acentuadas de la enzima CPK son indicación para suspender el tratamiento con simvastatina. Por otro lado, se ha observado elevación persistente de aminotransferasas hepáticas en 1% de los pacientes ( 3 veces por encima de los niveles normales) que reciben inhibidores de la HMG-CoA reductasa; estos cambios revierten al suspender la terapia. Se recomienda la medición periódica, cada 6 meses, de aminotransferasas, durante el primer año de tratamiento. La elevación persistente de aminotransferasas es una indicación para suspender el tratamiento con simvastatina. No se han determinado la eficacia y seguridad de simvastatina en niños.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

El uso de simvastatina y otras estatinas está contraindicado durante el embarazo. Las madres que estén bajo tratamiento con simvastatina no deben amamantar.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

En la fase de estudios clínicos controlados, se observó una tasa de 1.4% de abandono del tratamiento debido a experiencias adversas relacionadas con el producto; sin embargo, la baja incidencia de eventos adversos serios en más de 21,000 pacientes corrobora que simvastatina es bien tolerada en general. Los eventos adversos observados con una frecuencia mayor de 1% han sido principalmente en el aparato digestivo, por ejemplo: dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia y náuseas. En raros casos, se han observado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia, urticaria y angioedema), así como trastornos del sistema nervioso central, como: cefalea, mareo, alteración del gusto, ansiedad, insomnio, depresión y otros. Ha habido raros casos de rabdomiólisis o miopatía y hepatitis.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

La coadministración con fibratos y/o dosis hipolipemiantes de niacina, aumenta el riesgo de miopatía. Los fármacos que inhiben la función de la isoenzima CYP 3A4 pueden aumentar el riesgo de miopatía al incrementar los niveles plasmáticos de simvastatina y por ende su acción inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa. Estos fármacos incluyen: fibratos, claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, danazol, fluvoxamina; inhibidores de la proteasa del VIH, como son: ritonavir, indinavir y nelfinavir; ciclosporina; itraconazol, ketoconazol y miconazol; niacina a dosis hipolipemiantes, nefazodona, quinupristin y dalfopristin. La coadministración de simvastatina y digoxina, puede aumentar el riesgo de toxicidad a digoxina. No se han documentado interacciones con irbesartan y ácido fólico. Fenitoína y su prodroga fosfofenitoína, reducen la eficacia de simvastatina debido a la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Los bioflavonoides que contiene el juego de toronja interfieren con el metabolismo de simvastatina, inducen su acumulación e incrementan el riesgo de miopatía. La administración concomitante de simvastatina con warfarina puede causar un ligero alargamiento del tiempo de protrombina, lo que incrementa el riesgo de sangrado.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Se han observado elevaciones discretas de los niveles de aminotransferasas (< 3 veces los niveles normales), que suelen ser transitorias y no obligan a suspender la terapia con simvastatina. Sin embargo, en raros casos se han llegado a observar elevaciones 10 veces por encima de los valores normales de CPK; o elevaciones persistentes de aminotransferasas 3 veces por encima de los valores normales. La sospecha clínica o el diagnóstico de miopatía; así como de daño hepático son indicación para suspender el tratamiento.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Simvastatina no es teratogénica en ratas y conejos a dosis elevadas; sin embargo, estudios con otras estatinas relacionadas estructuralmente con simvastatina, han causado malformaciones esqueléticas. Al parecer la disminución en la disponibilidad de ácido mevalónico, por efecto de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, resulta tóxica para el feto en desarrollo. Dentro del rango terapéutico, simvastatina no parece ser carcinogénica.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

Antes del inicio de la terapia con simvastatina se debe evaluar la respuesta de los pacientes a una dieta baja en grasas saturadas y colesterol. Esta dieta deberá continuar durante todo el tratamiento.

La dosis inicial para el tratamiento de la hipercolesterolemia es de 10 mg al día, administrados en una sola dosis por la noche; sin embargo, deberá evaluarse la respuesta del paciente, en términos de reducción de C-LDL, triglicéridos, colesterol total y elevación de C-HDL, con el fin de incrementar la dosis en caso necesario. Se han llegado a emplear hasta 80 mg al día, para el manejo de pacientes con enfermedad coronaria; aunque en este grupo de pacientes la dosis inicial es de 20 mg al día, administrados por la noche. La dosis deberá individualizarse con base en los niveles de C-LDL de inicio, los niveles meta de C-LDL y el perfil de riesgo del paciente. Los incrementos de dosis deberán efectuarse cada 4 semanas por lo menos.

En pacientes que estén bajo tratamiento con ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis máxima recomendada de PULSARAT® es de 10 mg al día. PULSARAT® debe administrarse en una sola Antid al día, de preferencia por la noche.

En pacientes con falla renal avanzada (antídotos de creatinina < 30 ml por minuto), la Antid de inicio deberá ser de 5 mg al día.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Se han comunicado pocos casos de sobredosis aguda; todos ellos sin manifestaciones serias y recuperación total, sin secuelas. De cualquier manera, se recomiendan medidas de soporte, en tanto el medicamento es eliminado del organismo.


PRESENTACIONES

Caja con 10 tabletas de 10, 20, 40 y 80 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.
No se administre en el embarazo y la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.

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