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MAVITINA 

Tabletas

PRAVASTATINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Pravastatina sódica.......................................10 y 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

MAVITINA está indicada como tratamiento de las hiperlipidemias, como adyuvante de la dieta en el manejo primario de las hipercolesterolemias (hiperlipoproteinemia tipo ll a y ll b) causadas por la elevación en las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL) en pacientes con riesgo significativo de padecer enfermedad arterial coronaria y que no han respondido a la dieta sola o a otras medidas.

MAVITINA también es de utilidad para reducir las concentraciones de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacología: Pravastatina ejerce su efecto hipolipemiante mediante dos mecanismos: primero como consecuencia de la inhibición reversible de la actividad de la HMG-CoA reductasa generando reducciones moderadas de los depósitos de colesterol intracelular.

Esto da como resultado un aumento de los receptores de LDL en la superficie de las células e incremento en el catabolismo y depuración de LDL circulante mediados por receptores. Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL al inhibir la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) precursoras de las LDL.

Estudios en animales e in vitro han demostrado que pravastatina un inhibidor hidrofílico de la HMG-CoA reductasa muestra selectividad tisular; ya que la actividad inhibitoria es más alta en aquellos tejidos con una síntesis de colesterol más elevada como el íleon y el hígado. A diferencia de otros inhibidores de la reductasa, pravastatina tiene menos efecto sobre la síntesis de colesterol en otros tejidos. En estudios llevados a cabo en animales, no se detectó pravastatina en el líquido cefalorraquídeo.

Farmacocinética/metabolismo: Pravastatina se administra vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente obteniéndose niveles plasmáticos pico de 1 a 1.5 horas después de su ingestión. Con base en la recuperación urinaria del fármaco marcado radiactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%.

Aun cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con o sin alimentos.

Estudios clínicos y patológicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y apolipoproteína B (un complejo transportador de membrana para LDL) favorecen la aterosclerosis en humanos. De igual manera, los niveles reducidos de colesterol HDL (C-HDL) y su complejo transportador, la apolipoproteína A, se asocian con el desarrollo de aterosclerosis.

En investigaciones epidemiológicas se ha establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con los niveles de CT y C-LDL e inversamente con los niveles de C-HDL.

En estudios clínicos multicéntricos, con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, donde disminuyeron simultáneamente el colesterol total y el C-LDL al mismo tiempo que se aumentó el C-HDL, se redujo la tasa de eventos cardiovasculares (infartos del miocardio fatales y no fatales) y se mejoró la sobrevida. En voluntarios sanos y en pacientes con hipercolesterolemia, el tratamiento con pravastatina redujo el CT, C-LDL, la apolipoproteína B, el C-VLDL y los TG, y produjo incrementos en el C-HDL y la apolipoproteína A. La monoterapia con pravastatina redujo la progresión de la aterosclerosis, los eventos cardiovasculares (v.gr. infarto del miocardio fatal y no fatal) y la mortalidad en estudios clínicos controlados que incluyeron pacientes con hipercolesterolemia moderada con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Estudios clínicos: Pravastatina es altamente eficaz para reducir el CT, C-LDL y TG en pacientes con formas de hipercolesterolemia heterocigota familiar, familiar combinada, no familiar y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica se observa en la primera semana y la respuesta máxima por lo regular se obtiene a las 4 semanas. Esta respuesta se mantiene durante periodos prolongados de tratamiento. Una dosis diaria única administrada en la noche (dosificación recomendada) es tan eficaz como la dosis total dividida dos veces al día. La administración diaria en la noche parece ser discretamente más eficaz que la administrada por las mañanas posiblemente porque el colesterol hepático se sintetiza principalmente en la noche.

En estudios multicéntricos, doble-ciegos, controlados con placebo, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con pravastatina a dosis diarias que variaron de 10 mg a 40 mg, disminuyó en forma significativa y consistente el C-total, C-LDL, TG y las relaciones CT/C-HDL y C-LDL/C-HDL.; y de manera moderada el C-VLDL y los niveles plasmáticos de TG; y se produjo incrementos en el C-HDL. Ya sea que se halla administrado una o dos veces al día, se observó una clara relación dosis-respuesta (hipolipemiante entre 1 a 2 semanas de haber iniciado el tratamiento




Prevención de la enfermedad coronaria: Pravastatina es eficaz en reducir el riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria (infarto del miocardio fatal y muerte súbita) más infarto del miocardio no fatal y mejora la sobrevida en pacientes con hipercolesterolemia sin infarto del miocardio previo.

Enfermedad cardiovascular: Pravastatina reduce el riesgo en mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto del miocardio), infarto cerebral y episodios de isquemia cerebral transitoria, procedimientos de revascularización miocárdica y hospitalización en pacientes con historia de infarto del miocardio o angina inestable.

Progresión de la enfermedad aterosclerótica: La monoterapia con pravastatina fue eficaz para reducir la progresión de la aterosclerosis y los eventos cardiovasculares en dos estudios controlados en pacientes con hipercolesterolemia moderada y en enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Farmacocinética/metabolismo: Se administra por vía oral en su forma activa. Pravastatina se absorbe rápidamente, obteniéndose niveles plasmáticos pico de 1 a 1.5 horas después de su ingestión. Con base en la recuperación urinaria del fármaco marcado radiactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es de 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%. Aun cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con o sin alimentos.

La pravastatina sufre una importante extracción de primer paso en el hígado (tasa de extracción 0.66), que es su principal sitio de acción, sitio primario de la síntesis de colesterol y de la depuración de C-LDL.

Estudios in vitro han demostrado que la pravastatina es transportada hacia el interior de los hepatocitos con menor captura por otras células.

En vista del extenso metabolismo hepático de primer paso, los niveles plasmáticos no tienen que correlacionarse necesariamente de manera exacta con la eficacia hipolipemiante. Las concentraciones plasmáticas de pravastatina [incluyendo: área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC), concentración pico (Cmáx) y concentración mínima en estado estable (Cmín), son directamente proporcionales a la dosis administrada.

La eficacia de pravastatina cuando se administró una vez al día por la noche, fue más eficaz que cuando se administró por la mañana, a pesar de una biodisponibilidad sistémica menor. Las concentraciones en estado estable del ABC, Cmáx y Cmín no mostraron evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de tabletas una o dos veces al día. Aproximadamente 50% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Enfermedad activa del hígado o elevación inexplicable y persistente de las pruebas de función hepática.

No se administre durante el embarazo y la lactancia.


PRECAUCIONES GENERALES

La terapia con pravastatina debe ser considerada como parte de la intervención sobre múltiples factores de riesgo en aquellos individuos en riesgo elevado para desarrollar enfermedad vascular aterosclerótica debido a hipercolesterolemia.

Pravastatina debe ser administrado junto con una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol cuando la respuesta a la dieta sola y a otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo y lactancia: La aterosclerosis es un proceso crónico por lo que el suspender los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares). Ya que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol pueden causar daño fetal cuando se administran a la mujer embarazada. Por tanto, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y la lactancia.

Mujeres en edad fértil: Debe administrarse a mujeres con potencial para embarazarse sólo si estas pacientes tuvieran pocas probabilidades de embarazarse e informándoles los peligros potenciales.

Si la paciente se embaraza mientras está tomando esta clase de medicamentos el tratamiento debe suspenderse y se le debe informar nuevamente los peligros potenciales para el feto.

En la lactancia: Se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche humana. Si la madre está en tratamiento con pravastatina la lactancia deberá suspenderse por el riesgo potencial de reacciones adversas para el lactante.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Es bien tolerado. Los eventos adversos, tanto clínicos como de laboratorio, habitualmente son leves y transitorios. En todos los estudios clínicos (controlados y no controlados), aproximadamente 2% de los pacientes suspendieron el tratamiento por experiencias adversas atribuibles a la pravastatina.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Tratamiento concomitante: Pravastatina se ha administrado concomitantemente con colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil. No se han reportado reacciones adversas propias de la combinación de las previamente reportadas para cada fármaco solo. Se ha reportado miositis con la combinación de gemfibrozil (Lopid) y lovastatina (véase Precauciones generales).

Antipirina: La depuración de antipirina por el citocromo P-450 no fue alterada por la administración concomitante de pravastatina debido a que pravastatina no parece inducir las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. No se espera que ocurran interacciones significativas de pravastatina con otros fármacos (v.g. fenitoína quinidina) que son metabolizados por el citocromo P-450.

Colestiramina/colestipol: Cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de la colestiramina o una hora antes de colestipol y una comida estándar no se observó una disminución significativa en la biodisponibilidad o el efecto terapéutico de pravastatina La administración concomitante dio como resultado una disminución de aproximadamente 40 a 50% en la media del ABC de pravastatina.

Ciclosporina: Algunos investigadores han medido los niveles de ciclosporina en pacientes bajo régimen con pravastatina (hasta 20 mg) y hasta la fecha estos resultados indican que no existen elevaciones clínicamente significativas en los niveles de ciclosporina. En un estudio de dosis única realizado en pacientes trasplantados de corazón que recibían ciclosporina se encontró un incremento en los niveles de pravastatina.

Warfarina: Los parámetros de biodisponibilidad de pravastatina en estado estable no se alteraron con la administración concomitante de warfarina. Pravastatina no alteró la unión de warfarina a proteínas plasmáticas. La dosificación crónica de los dos medicamentos no produce cambios en la acción anticoagulante de la warfarina (no se observó un incremento en el tiempo de protrombina después de seis días de terapia concomitante) con 40 mg de pravastatina al día.

Otros fármacos: A diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa la pravastatina no es metabolizada significativamente por el citocromo P-450 3A4.

Por tanto, los niveles plasmáticos de pravastatina in vivo no se elevan cuando el citocromo P-450 3A4 es inhibido por agentes como el itraconazol, ketoconazol, ciclosporina, verapamil o diltiazem.

En estudios de interacción con ácido acetilsalicílico, antiácidos (1 hora antes de pravastatina) cimetidina, gemfibrozil, ácido nicotínico o probucol no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad de pravastatina.

Durante los estudios clínicos no se informaron interacciones cuando se agregó pravastatina, diuréticos, antihipertensivos, digitálicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de canales del calcio, betabloqueadores o nitroglicerina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Enzimas hepáticas: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se han asociado con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Como con otros agentes hipolipemiantes, incluyendo a las resinas secuestradoras de ácidos biliares que no se absorben, se han presentado incrementos en las enzimas hepáticas de menos de tres veces del límite superior normal durante la terapia con pravastatina. El significado de estos cambios, los cuales generalmente se presentan durante los primeros meses de tratamiento, es desconocido. En la mayoría de los pacientes tratados con pravastatina, en los estudios clínicos, las cifras disminuyeron a los niveles pretratamiento aun cuando se continuó la terapia a la misma dosis.

Incrementos persistentes significativos (más de tres veces del límite superior normal) en las transaminasas se observaron en 6 de 1,139 (0.5%) pacientes tratados con pravastatina en estudios clínicos. Estas elevaciones no estuvieron asociadas con síntomas o signos clínicos de enfermedad hepática y generalmente disminuyeron a los niveles pretratamiento al interrumpir la terapia. Solamente dos pacientes tuvieron anormalidades persistentes posiblemente atribuibles a la terapia.

Como con otros agentes hipolipemiantes deben efectuarse pruebas de función hepática periódicamente. Se debe dar atención especial a aquellos pacientes que desarrollan niveles de transaminasas elevados.

Las pruebas de función hepática deben repetirse para confirmar una elevación y posteriormente monitorearlas a intervalos más frecuentes.

Ante un incremento persistente igual o superior a tres veces el límite superior normal de ALAT y ASAT la terapia debe ser suspendida. Se debe tener un cuidado especial cuando se administre pravastatina a pacientes con historia de enfermedad hepática o ingesta de alcohol importante.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

En un estudio de ratones que recibieron dosis orales de pravastatina de 10-100 mg/kg al día no demostró ningún potencial carcinogénico. En un estudio realizado en ratas no se observó un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos o hembras con la dosis de 250 y 500 mg/kg al día (aproximadamente 155 veces la dosis mg/kg máxima en humanos).

En estudios genético-toxicológicos llevados a cabo con pravastatina no hubo evidencia de potencial mutagénico a nivel microsomal o genético. En un estudio en ratas con dosis tan elevadas como 500 mg/kg (aproximadamente 310 veces la dosis máxima mg/kg en humanos) pravastatina no produjo ningún efecto adverso sobre la fertilidad o actividad reproductiva.

Musculosquelético: Mialgia, miopatía y rabdomiólisis han sido reportados con el uso de inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. También se ha reportado mialgia no complicada en pacientes tratados con pravastatina con una incidencia similar al placebo. La miopatía, definida como dolor o debilidad muscular junto con aumento de los valores de creatinfosfocinasa (CPK) en más de 10 veces el límite superior normal, fue reportada como posiblemente debida a la pravastatina en < 0.1% de los pacientes en los estudios clínicos. Rabdomiólisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria ha sido reportada muy raramente con pravastatina, sin embargo, la miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada de CPK. Se debe instruir a los pacientes para que reporten de inmediato la presencia de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad muscular, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. El tratamiento con pravastatina debe suspenderse si se presentan niveles muy elevados de CPK o se diagnostica o se sospecha miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa aumenta con el uso concomitante de eritromicina, ciclosporina, niacina o fibratos. El uso de fibratos solos puede asociarse ocasionalmente con miopatía.

En un estudio clínico de dimensión limitada de terapia combinada con pravastatina (40 mg/día) y gemfibrozil (1,200 mg/día) no se reportaron casos de miopatía, aunque se observó una tendencia en elevaciones en CPK y síntomas musculosqueléticos. El uso combinado de pravastatina y fibratos en general debe evitarse.

No se ha observado miopatía en estudios clínicos que incluyeron un total de 100 pacientes post-trasplante (76 de corazón y 24 renales) quienes recibieron tratamiento concomitante con pravastatina (10-40 mg) y ciclosporina hasta por dos años, algunos también recibieron otros inmunosupresores. Adicionalmente, en estudios clínicos con un pequeño número de pacientes tratados con pravastatina y con niacina no se presentaron reportes de miopatía.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Antes de iniciar se deberá dar al paciente una dieta baja en colesterol la cual deberá continuar durante el tratamiento.

Se recomienda tomarse de preferencia en la noche.

La dosis inicial recomendada es de 10 ó 20 mg al día antes de acostarse. Si el colesterol se encuentra muy elevado (v.gr. C-Total mayor de 300 mg/dl), se puede iniciar con 40 mg al día. Se puede administrar con o sin alimentos.

Puesto que el efecto máximo de una dosis administrada se obtiene en las primeras 4 semanas, se deben de efectuar determinaciones periódicas de lípidos en este tiempo y ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente y las normas de tratamiento establecidas.

El rango de dosis recomendado habitualmente es de 10 a 40 mg administrados una vez al día. Antes de acostarse.

En pacientes que toman ciclosporina con o sin otro medicamento inmunosupresor concomitantemente con pravastatina, la terapia se deberá iniciar con 10 mg al día y el incremento de dosis se deberá realizar cuidadosamente. Muchos pacientes tratados con esta combinación recibieron dosis máximas de pravastatina de 20 mg/día.

Tratamiento concomitante: Algunos pacientes pueden requerir terapia combinada con uno o más hipolipemiantes. Los estudios de interacción farmacocinética con pravastatina administrada concomitantemente con ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil, no mostraron ninguna alteración estadísticamente significativa en la biodisponibilidad de pravastatina

Los efectos hipolipemiantes de pravastatina en el colesterol total y C-LDL se incrementan cuando se combina con una resina que se une al ácido biliar. Cuando se administra una de estas resinas (por jemplo: colestiramina, colestipol) y pravastatina debe darse con una hora o más de anterioridad o por lo menos cuatro horas después de la resina.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en personas menores de 18 años de edad. Por el momento no se recomienda el tratamiento a menores de 18 años.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La experiencia con sobredosis de pravastatina es limitada. A la fecha hay 2 casos reportados de sobredosificación con pravastatina, ambos estuvieron asintomáticos y no se asociaron con anormalidades clínicas ni de laboratorio.

Si ocurre una sobredosificación, deberá tratarse sintomáticamente e instituirse medidas de apoyo, según sea necesario.


PRESENTACIÓN

Caja con 15 tabletas de 10 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia, ni en niños menores de 18 años. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MAVI FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 021M2001 SSA IV

JEAR-07330022740082/RM 2007