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JANUVIA 

Comprimidos

SITAGLIPTINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Los comprimidos de JANUVIA contienen fosfato de sitagliptina, un potente inhibidor selectivo de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) activo por vía oral, cuyo nombre químico es fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino-1­-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piracina.

Su fórmula empírica es C16H15F6N5OH3PO4H2O, y su peso molecular es 523.32. La fórmula estructural es:






El fosfato de sitagliptina monohidratado es un polvo blanco o blanquecino cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y en N,N-dimetilformamida, ligeramente soluble en metanol, muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo, e insoluble en isopropanol y en acetato de isopropilo.

Ingredientes activos: Cada comprimido de JANUVIA contiene 32.13, 64.25 ó 128.5 mg de sitagliptina monohidratado equivalente a 25, 50 ó 100 mg, respectivamente, de la base libre.

Ingredientes inactivos:

Cada comprimido recubierto de JANUVIA contiene los siguientes ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro (fosfato de calcio hidrogenado, anhidro), croscaramelosa sódica, estearato de magnesio y fumarato de estearilo sódico.

Además, el recubrimiento del comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: Alcohol polivinílico, polietilenglicol (macrogol), talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Monoterapia: JANUVIA está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Combinación con metformina: JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina como tratamiento inicial o cuando un solo agente con dieta, y el ejercicio, no proporcionan un control suficiente de la glucemia.

Combinación con una sulfonilurea: JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con una sulfonilurea cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia.

Combinación con un agonista de PPARg: JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con un agonista del PPARg (por ejemplo, tiazolidinediona) cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia.

Combinación con metformina y una sulfonilurea: JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina y una sulfonilurea cuando el tratamiento dual con esos agentes, con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Mecanismo de acción: JANUVIA es un miembro de una clase de agentes antihiperglucémicos llamados inhi­bidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2 aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insuli­notrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes de tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina.

Con concentraciones de insulina mayores, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos del GLP-1 y del GIP son dependientes de la glucosa, como cuando la glucemia está baja no se observan la estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por GLP-1. La estimulación de liberación de insulina, tanto por GLP-1 como por GIP, se potencializa cuando los niveles de glucosa están por arriba de lo normal. Más aún, el GLP-1 y el GIP no afectan la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP es limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas del GLP-1 y del GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1C y la glucemia en ayunas y posprandial. El mecanismo dependiente de glucosa de sitagliptina es diferente al de sulfonilureas, ya que éstas incrementan la secreción de insulina aun cuando los niveles de glucosa estén bajos, lo que puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9, en sus concentraciones terapéuticas.

La estructura química y la acción farmacológica de la ­sitagliptina difiere de las de los análogos del GLP­-1, la insulina, las sulfonilureas, las meglitinidas, las biguanidas, los agonistas del receptor gamma del peroxisoma activado por proliferador (PPARg), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina.

Farmacocinética: La farmacocinética de la ­sitagliptina ha sido determinada extensamente en personas sanas y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a personas sanas, la sitagliptina fue absorbida rápidamente y alcanzó concentraciones máximas en el plasma (Tmáx medio) una a cuatro horas después. El área bajo la curva (ABC) de concentración plasmática aumentó en proporción con la dosis. Tras una dosis única de 100 mg a voluntarios sanos, el promedio del ABC plasmática de la sitagliptina fue 8.52 µMh, la Cmáx fue 950 nM, y la semivida terminal aparente (t½) fue 12.4 horas. En el estado de equilibrio tras la administración de dosis de 100 mg, el ABC plasmática de la sitagliptina aumentó 14% aproximadamente en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación del ABC de la sitagliptina en un mismo sujeto y entre sujetos fueron pequeños (5.8 y 15.1%, respectivamente). La farmacociné­tica de la sitagliptina fue generalmente similar en las personas sanas y en los pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. Como la coadministración con una comida alta en grasas no tuvo ningún efecto sobre su farmacocinética, JANUVIA se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: El promedio de volumen de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intrave­nosa única de 100 mg de sitagliptina a personas sanas es de aproximadamente 198 litros. El porcentaje de sita­gliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es bajo (38%).

Metabolismo: La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio con la orina, y su metabolismo es una vía menor. Aproximadamente 79% de la sitagliptina es excretada sin cambio con la orina.

Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con C14, aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que contribuyan a la actividad inhibidora de la sitaglip­tina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8.

Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina a personas sanas, ­aproximadamente 100% de la radiactividad fue eliminada con las heces (13%) y con la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la semivida termi­nal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente y la depuración renal fue de 350 ml/min aproximadamente.

La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sita­gliptina es un sustrato para el transportador de ­aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la p-glucoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glucoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina.

Características de los pacientes:

Insuficiencia renal: Se hizo un estudio abierto con dosis única para evaluar la farmacocinética de JANUVIA (dosis de 50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con testigos sanos. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada, según la depuración de la creatinina, en leve (50 a < 80 ml/min), moderada (30 a < 50 ml/min) e intensa (< 30 ml/min), y pacientes con nefropatía terminal tratados con hemodiálisis. La depuración de la creatinina se determinó midiendo su eliminación urinaria en 24 horas o se calculó basándose en su concentración en el suero mediante la fórmula de Cockcroft-Gault:


Depuración de la creatinina =  [140-edad (años)] x peso (kg)


                [72 x creatinina sérica (mg/dl)]

{x 0.85 en las mujeres}

En comparación con los testigos sanos, los pacientes con insuficiencia renal leve no presentaron un aumento clínicamente significativo de la concentración plasmática de sitagliptina, mientras que el ABC de concentración plasmática aumentó aproximadamente al doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y al cuádruple en los que tenían insuficiencia renal intensa y en los que tenían nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis. La hemodiálisis extrae poca sitagliptina de la sangre (13.5% en el transcurso de tres a cuatro horas, iniciándola cuatro horas después de administrar la dosis). Para obtener concentraciones de sitagliptina en el plasma similares a las obtenidas en pacientes con función renal normal, en aquellos con insuficiencia renal moderada o intensa o en los que tienen nefropatía terminal y requieren hemodiálisis se recomienda utilizar dosis menores (véase Dosis y vía de administración, Pacientes con insuficiencia renal).

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de JANUVIA los promedios de ABC y de Cmáx de sitagliptina fueron aproximadamente 21 y 13% mayores, respectivamente, que en los testigos sanos.

Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática intensa afecte la farmacocinética de la sitagliptina.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ­ajustar la dosificación de JANUVIA según la edad del paciente. Según un análisis farmacocinético de los datos de pobla­ción de las fases I y II, la edad no tuvo un efecto de impor­tancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que las de edades menores.

Niños: No se han realizado estudios clínicos con JANUVIA en niños.

Sexo: No es necesario ajustar la dosificación según el sexo del paciente. Basándose en un análisis ­compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clíni­ca sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Raza: No es necesario ningún ajuste de la dosificación según la raza del paciente.

Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis ­farmacocinético de población de los datos de las fases I y II que incluyó personas de razas blanca y negra, hispanoamericanos, asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Índice de masa corporal (IMC): No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación basado en el índice de masa corporal. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina.

Diabetes tipo 2: La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en las personas sanas.

Farmacodinamia: En pacientes con diabetes tipo 2 la administración oral de dosis únicas de JANUVIA inhibió la DPP-4 activa por un periodo de 24 horas, resultando en un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y de GIP activos, aumentos en los niveles plasmáticos de insulina y del péptido C, disminu­ciones en las concentraciones de glucagón, ­disminución de la glucosa en ayunas y reducción de la excursión de glucosa posterior a cargas orales de glucosa o a alimentos.

En un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con monoterapia con metformina, los niveles de glucosa vigilados durante el día fueron significativamente reducidos en pacientes que recibieron JANUVIA 100 mg al día (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina en comparación con quienes recibieron metformina más placebo (véase figura 1).






En estudios clínicos de fase II de 18 y 24 semanas el tratamiento con JANUVIA 100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente la ­función de las células beta, según se confirmó por diferen­tes marcadores, incluyendo HOMA-ß (evaluación del mode­lo de homeostasis ß), razón proinsulina a insulina y medición de la respuesta de las células beta a partir de muestras repetidas de la prueba de tolerancia a los alimentos.

En estudios de fase II, JANUVIA 50 mg dos veces al día no mejoró la eficacia glucémica comparado con la dosis de 100 mg una vez al día.

En un estudio doble-ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, con distribución al azar y comparativo con doble placebo en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre el GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia posprandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con placebo. La sitagliptina sola también aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual sugiere un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo.

En estudios con personas sanas la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa.

Efectos en la presión arterial: En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en pacientes hipertensos con uno o más antihipertensivos (incluyendo IECAs, AAII, antagonistas del calcio, bloqueadores alfa o beta y diuréticos) la coadministración de JANUVIA fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, JANUVIA tuvo un efecto modesto en la disminución de la presión arterial: JANUVIA 100 mg redujo la presión arterial sistólica ambulatoria en 24 horas en 2 mmHg comparado con placebo. Esas reducciones no se han observado en pacientes con presión arterial normal.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio ­controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en 79 sujetos sanos se administró una sola dosis de JANUVIA 100 mg, JANUVIA 800 mg (8 veces la dosis recomendada) o placebo. La dosis recomendada de 100 mg no afectó el intervalo de la curva QT cuando se alcanzaron las concentraciones plasmáticas pico ni en ningún otro momento del estudio.

Después de la dosis de 800 mg el máximo aumento 3 horas después de la dosis fue 8.0 msec, pero no se consideró clínicamente significativo. Las concentraciones plasmáticas pico de la dosis de 800 mg fueron 11 veces más que las obtenidas con la dosis de 100 mg.

En pacientes con diabetes tipo 2 la administración de JANUVIA 100 mg (n = 81) o JANUVIA 200 mg (n = 63) diarios no aumentó significativamente el intervalo QT según datos obtenidos por elecrtocardiograma al momento que se esperaban las concentraciones plasmáticas pico.


CONTRAINDICACIONES

JANUVIA está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes.


PRECAUCIONES GENERALES

No se debe usar JANUVIA en pacientes con diabetes de tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: JANUVIA se excreta por vía renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada y severa se recomiendan dosis menores para lograr concentraciones plasmáticas de JANUVIA similares a las de los pacientes con función renal normal, lo propio se recomienda en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal. (Véase Dosis y vía de administración, Pacientes con insuficiencia renal).

Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea: En los ensayos clínicos de JANUVIA como monoterapia y como parte del tratamiento combinado con medicamentos que suelen causar hipoglucemia, por ejemplo, (metformina o pioglitazona), las incidencias de hipoglucemia reportadas con JANUVIA fueron similares a la observada en los pacientes que recibieron placebo. Como es típico con otros medicamentos antihiperglucemiantes que se usan en combinación con una sulfonilurea, cuando se usó JANUVIA en combinación con una sulfonilurea, un medicamento que se sabe causa hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia inducida por la sulfonilurea incrementó respecto a placebo (véase Reacciones secundarias y adversas). Por ello, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea (véase Dosis y vía de administración). No se ha estudiado suficientemente la combinación de JANUVIA con insulina.

Empleo en niños: No se ha determinado la seguridad y eficacia de JANUVIA en pacientes menores de 18 años.

Empleo en personas de edad avanzada: En los estudios clínicos, la seguridad y la eficacia de JANUVIA en pacientes de edad avanzada (³ 65 años) fueron similares a las observadas en los de menor edad (< 65 años). No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación basado en la edad. La insuficiencia renal es más frecuente en los pacientes de edad avanzada; como en otros pacientes, puede ser necesario ajustar la dosificación si existe insuficiencia renal importante (véase Dosis y vía de administración, Pacientes con insuficiencia renal).


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg ni en conejas que recibieron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces más, respectivamente, que la exposición en humanos, basándose en la dosis diaria recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las ­ratas aumentó ligeramente la incidencia de malformaciones costales en los fetos (costillas ausentes, hipoplásicas u onduladas) con la dosificación de 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces mayor que la exposición en humanos, basándose en la dosis diaria ­recomendada en adultos de 100 mg diarios). En las crías de las ratas que recibieron dosis orales de 1,000 mg/kg/día se observaron pequeñas disminuciones del promedio de peso corporal antes del destete en ambos sexos y del promedio de aumento de peso después del destete en los machos. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican la respuesta en los humanos.

No hay estudios suficientes y bien controlados en muje­res embarazadas; por lo tanto, no se conoce la seguridad de JANUVIA en ellas. Como otros agentes antihiperglucémicos orales, no se recomienda emplear JANUVIA durante el embarazo.

Madres lactantes: La sitagliptina es secretada con la leche de las ratas lactantes. No se sabe si también es secretada con la leche humana, por lo que no se debe usar JANUVIA en mujeres que están amamantando.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

JANUVIA fue generalmente bien tolerado en los estudios clínicos comparativos tanto en monoterapia y en tratamiento combinado, con una incidencia de suspensiones del tratamiento a causa de reacciones adversas clínicas similar a placebo.

En cuatro estudios clínicos de monoterapia comparativos con un placebo (uno de 18 semanas de duración y otro de 24) y de tratamiento combinado de adición con metformina o piglitazona (ambos de 24 semanas) 1,082 pacientes fueron tratados con 100 mg una vez al día de JANUVIA y 778 recibieron un placebo. (Dos de esos estudios incluyeron también 456 pacientes tratados con 200 mg diarios de JANUVIA, el doble de la dosis diaria recomendada).

No se reportó ninguna reacción adversa relacionada con el medicamento en 1% o más de los pacientes que recibieron JANUVIA. En general, el perfil de seguridad de la dosis de 200 mg diarios fue similar al de la dosis de 100 mg diarios.

En un análisis preespecificado de la combinación de esos estudios, la incidencia total de reacciones adversas de hipoglucemia fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA y en los que recibieron placebo (1.2% vs. 0.9%). Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia; no fue necesario hacer una medición de glucosa. La incidencia de determinadas reacciones adversas gastrointestinales también fue similar con las dos dosificaciones de JANUVIA y con placebo: dolor abdominal (2.3% con JANUVIA y 2.1% con placebo), náusea (1.4% y 0.6%), vómito (0.8%, 0.9%), y diarrea (3.0%, 2.3%).

Tratamiento combinado de adición a sulfonilurea: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de JANUVIA 100 mg en combinación con glimepirida o con glimepirida con metformina (JANUVIA n = 222; placebo n = 219) la reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ³ 1% de los pacientes tratados con JANUVIA y más común que en los pacientes tratados con placebo fue hipoglucemia (JANUVIA 9.5%, placebo 0.9%).

Tratamiento combinado de adición a metfor­mina: En un estudio factorial, controlado con placebo de 24 semanas de tratamiento inicial con sitagliptina 100 mg en combinación con metformina 1,000 mg o 2,000 mg diarios (administrados como sitagliptina 50 mg/metformina 500 mg o 1,000 mg dos veces al día), las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con sitagliptina más metformina (n = 372) y más comúnmente que en los pacientes tratados con metformina sola (n = 364), fueron: diarrea (sitagliptina más metformina, 3.5%; metformina, 3.3%), dispepsia (1.3%; 1.1%), flatulencia (1.3%; 0.5%), vómito (1.1%; 0.3%) y cefalea (1.3%; 1.1%). La incidencia de hipoglucemia fue 1.1% en los pacientes con sitagliptina combinada con metformina y 0.5% en los pacientes con metformina sola.

No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el electrocardiograma en los pacientes tratados con JANUVIA.

Experiencia después de la comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han identificado después de la comercialización de JANUVIA. Como estas reacciones se han reportado voluntariamente de una población de tamaño incierto, en general no es posible calcular su frecuencia o establecer una relación causal con el medicamento: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción cutánea y urticaria.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

En los estudios sobre interacciones farmacológicas, sitagliptina no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esos datos, sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 y 2C9 del citocromo P-450. Y basándose en los datos in vitro, no es de esperarse que sitagliptina inhiba las isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 Y 2B6, ni que induzca la CYP3A4.

Coadministrar dosis múltiples de metformina dos veces al día con sitagliptina no alteró de manera importante la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.

En un análisis de farmacocinética de población realizado en pacientes con diabetes tipo 2 los medicamentos administrados concomitantemente no tuvieron un efecto clínicamente importante en la farmacocinética de sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron aquellos que comúnmente se administran en pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo reductores de colesterol (por ejemplo, estatinas, fibratos, ezetimiba), antiplaquetarios (clopidogrel), antihipertensivos (inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (por ejemplo bupropión, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (cetrizina), inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, lansoprazol) y medicamentos para disfunción eréctil (por ejemplo, sildenafil).

Al coadministrar sitagliptina y digoxina, aumentaron ligeramente el área bajo la curva de concentración (ABC, 11%) y el promedio de concentración máxima (Cmáx, 18%) de la digoxina. No se considera probable que esos aumentos tengan importancia clínica. Se debe vigilar apropiadamente a los pacientes que estén recibiendo digoxina. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de la digoxina ni de JANUVIA. El ABC y la Cmáx de sitagliptina aumentaron aproximadamente 29 y 68%, respectivamente, al coadministrar dosis orales únicas de 100 mg de JANUVIA y de 600 mg de ciclospo­rina, que es un potente inhibidor de prueba de la p-glucoproteína. No se considera probable que los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina tengan importancia clínica. No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación de JANUVIA cuando se coadministra con ciclosporina o con otros inhibidores de la p­-glucoproteína (por ejemplo, ketoconazol).


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA 100 mg en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Durante los estudios clínicos se encontró un pequeño aumento del número de leucocitos (aproximadamente 200 leucocitos/µl en comparación con el placebo; promedio ­inicial, aproximadamente 6,600 leucocitos/µl), debido a un aumento de los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se consideran clínicamente importantes.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Toxicología animal:

Carcinogénesis: Se realizó un estudio de dos años de carcinogénesis en ratas hembra y machos con dosis orales de sitagliptina 50, 150 y 500 mg/kg/día. Hubo un aumento en la incidencia de adenomas hepáticos y de carcinomas con las dosis altas en los machos y ­carcinomas hepáticos con las dosis altas en las hembras. Las dosis en ratas representan aproximadamente 58 veces la exposición con la dosis recomendada de 100 mg diarios.

Mutagénesis: La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica en estudios genotoxicológicos en batería, incluyendo el ensayo bacteriológico de Ames (prueba de mutagénesis microbiológica), pruebas de aberración cromosómica en células de hámster chino y pruebas in vitro de citogéneis.

Reproducción: No se observaron efectos adversos en la fertilidad en ratas hembra y macho que recibieron sitagliptina oral a dosis de hasta 1,000 mg/kg/día (apro­xi­madamente 100 veces la dosis recomendada en humanos).

Desarrollo: La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg/día en ratas o en conejos que recibieron hasta 125 mg/kg/día (32 y 22 veces la dosis recomendada en humanos) durante la organogéneis. Se observó un leve aumento en la incidencia de malformaciones en las costillas fetales (ausencia, hipoplásicas o débiles) relacionadas con el tratamiento en ratas que recibieron 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis recomendada en humanos).


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosificación recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día como monoterapia o en tratamiento combinado con metformina, una sulfonilurea o con un agonista del PPARg (por ejemplo, la tiazolidinediona) o metformina más una sulfonilurea. JANUVIA se puede tomar con o sin alimentos.

Cuando se usa JANUVIA en combinación con una sulfonilurea se debe considerar emplear una dosis baja de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea. (Véase Precauciones generales, Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea).

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina ³ 50 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina £ 1.7 mg/dl en los hombres y £ 1.5 mg/dl en las mujeres) no es necesario ningún ajuste de la dosificación de JANUVIA.

En los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina de 30 a 49 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina de 1.7 a 3.0 mg/dl en los hombres y de 1.5 a 2.5 mg/dl en las mujeres) la dosificación de JANUVIA es de 50 mg una vez al día. En los pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creati­nina < 30 ml/min, que corresponde aproximadamente a una concentración sérica de creatinina > 3.0 mg/dl en los hombres y > 2.5 mg/dl en las mujeres) o con enfermedad renal terminal que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosificación de JANUVIA es de 25 mg una vez al día. JANUVIA se puede administrar independientemente de la hora de la hemodiálisis. Debido a que se debe ajustar la dosis de acuerdo a la función renal, se recomienda valorar ésta antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA y periódicamente durante éste.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Durante los ensayos clínicos comparativos en personas sanas, las dosis únicas de hasta 800 mg de JANUVIA fueron generalmente bien toleradas. En un estudio se observaron ­aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente importantes, con la dosis de 800 mg de JANUVIA (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Farmacodinamia, Electrofisiología cardiaca). No hay ninguna experiencia con dosis mayores de 800 mg en humanos. En los estudios de fase I de dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento con dosis de JANUVIA de hasta 400 mg diarios por periodos de hasta 28 días.

Si ocurre una sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte usuales, como retirar del conducto digestivo el medicamento no absorbido, aplicar monitoreo clínico (incluyendo electrocardiograma) y establecer tratamiento de sostén si es necesario.

La sitagliptina es poco dializable. En los estudios clínicos, se extrajo aproximadamente 13.5% de la dosis duran-te una sesión de hemodiálisis de tres a cuatro horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.


PRESENTACIONES

Caja con 14 ó 28 comprimidos con 25, 50 ó 100 mg de sitagliptina.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Prohibida su reproducción parcial o total.

WPC-JAN-T-052007

MERCK SHARP & DOHME DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 238M2006, SSA IV

JEAR-07330022070158/RM2007


INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

Se distribuyó al azar aproximadamente a 3,800 pacientes con diabetes tipo 2 en seis estudios clínicos de fase III, doble ciegos y comparativos con un placebo, para evaluar los efectos de la sitagliptina sobre el control de la glucemia. Las enfermedades concomitantes, incluyendo dislipidemia e hipertensión fueron comunes en los pacientes estudiados: 58% tenían hipertensión, 53% tenían dislipidemia, y más de 50% eran obesos (índice de masa corporal ³ 30 kg/m2). La mayoría de los pacientes satisfacían los criterios del National Cholesterol Education Program (NCEP) de Estados Unidos para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico. Estos estudios incluyeron grupos de raza blanca, hispanoamericanos, negra, asiática y de otros grupos raciales, en general, los pacientes tenían una edad promedio de 55 años.

Se hicieron otros estudios clínicos doble ciego y comparativos con un placebo: Uno en 151 pacien­tes japoneses con diabetes tipo 2 y otro en 91 ­pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada a intensa. Se realizó un estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) de 52 semanas de duración en 1,172 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina.

En los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con JANUVIA produjo mejorías clínicamente significativas en la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucemia en ayunas (GPA) y la glucemia dos horas después de comer (GPP) en comparación con placebo. En el estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) se mantuvieron mejorías clínicamente significativas en el control glucémico durante 52 semanas. JANUVIA mejoró el funcionamiento de las células beta (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Farmacodinámica).

Monoterapia: Un total de 1,262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciegos comparativos con un placebo, uno de 18 semanas y el otro de 24 semanas, para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con JANUVIA.

Se distribuyó al azar a los pacientes con control insuficiente de la glucemia (HbA1c, 7 a 10%) para recibir una dosis diaria de 100 ó 200 mg de JANUVIA o de un placebo.

El tratamiento con 100 mg diarios de JANUVIA mejoró significativamente en comparación con el placebo la HbA1c, la glucemia en ayunas y la glucemia dos horas después de comer (tablas 1 y 2). Estos estudios incluyeron pacientes con un amplio rango de valores iniciales de HbA1c, cuya mejoría, en comparación con placebo, no fue afectada por el sexo, la edad, la raza antes del tratamiento antihiperglucémico, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de síndrome metabólico o un índice estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR). Los pacientes con menos tiempo desde el diagnóstico de su diabetes (< 3 años) o con mayor HbA1c, inicial tuvieron mayores disminuciones de la HbA1c. Los pacientes que no estaban bajo tratamiento antihiperglucémico antes de entrar a los estudios de 18 y 24 semanas, la reducción de HbA1C fue -0.67% y -0.85%, respectivamente, para quienes recibieron JANUVIA y -0.10% y -0.18% para quienes recibieron placebo. En ambos estudios JANUVIA disminuyó significativamente en comparación con el placebo la glucemia en ayunas (-19.3 mg/dl en el estudio de 18 semanas y -15.8 mg/dl en el de 24 semanas) a las tres semanas, que fue cuando se hizo la primera medición de la glucemia en ayunas.

En general, la dosis diaria de 200 mg no fue más eficaz en el control de la glucemia que la de 100 mg. El efecto de JANUVIA sobre los parámetros lipídicos fue similar al del placebo. El peso corporal inicial no aumentó con el tratamiento con JANUVIA en ninguno de los dos estudios, en comparación con una pequeña disminución en los pacientes que recibieron el placebo (tabla 2). La incidencia observada de hipoglucemia fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA y en los que recibieron el placebo.









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Estudios de monoterapia adicionales: Se hizo un estudio doble-ciego comparativo con un placebo en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 para evaluar la eficacia del tratamiento con 100 mg de JANUVIA una vez al día en comparación con un placebo. Se estudiaron 151 pacientes (75 tratados con JANUVIA y 76 con un placebo) con promedio de edad de 55.3 años, índice de masa corporal de 25.2 kg/m2, promedio de HbA1c inicial de 7.6% y promedio de glucemia en ayunas de 163 mg/dl. Después de 12 semanas de tratamiento, JANUVIA disminuyó 1.05% la HbA1c en comparación con el placebo (cambio del valor inicial, -0.65% con JANUVIA y 0.41% con el placebo, p < 0.001). La glucemia en ayunas disminuyó 31.9 mg/dl en ­comparación con el placebo (cambio del valor inicial, -22.5% con JANUVIA y 9.4 mg/dl con el placebo, p < 0.001).

También se hizo un estudio multinacional, con distribución al azar y comparativo con un placebo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (depuración de la creatinina < 50 ml/min).

Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron 50 mg diarios de JANUVIA, y los que tenían insuficiencia renal intensa o nefropatía terminal tratados con hemodiálisis o diálisis peritoneal recibieron 25 mg diarios. En ese estudio, la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA fueron generalmente similares a las del placebo. Además, las disminuciones de la HbA1c y de la glucemia en ayunas producidas por JANUVIA en comparación con el placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros estudios con monoterapia (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Farmacocinética, Características en los pacientes, Insuficiencia renal).

Tratamiento inicial combinado con metformina: Un total de 1,091 pacientes con diabetes tipo 2 e inadecuadamente controlada su glucemia con dieta y ejercicio participaron en un estudio de diseño factorial, doble-ciego, con distribución al azar, controlado con placebo de 24 semanas que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina. Aproximadamente un número equivalente de pacientes fueron distribuidos al azar a recibir tratamiento con placebo, sitagliptina 100 mg una vez al día (JANUVIA) 500 ó 1,000 mg dos veces al día de metformina o 50 mg de sitagliptina combinados con 500 ó 1,000 mg de metformina dos veces al día.

El tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina procuró mejoría significativa en HbA1c, GPA y GPP a las 2 horas en comparación con placebo, con metformina sola y con sitagliptina sola (p < 0.001; tabla 3). Una mejoría en GPA, con una reducción cercana al máximo, se logró en el punto de tiempo de las 3 semanas (la primera evaluación después de iniciado el tratamiento) y se mantuvo a lo largo de las 24 semanas del estudio. Las mediciones de la función de las células beta, HOMA-ß y la razón proinsulina a insulina también mostraron mayores mejorías con la coadministración de sitagliptina y metformina en comparación con la monoterapia de ambos medicamentos. En general, los efectos en los lípidos fueron neutrales. La disminución en el peso corporal en el grupo de sitagliptina y metformina fue similar al de los grupos de metformina sola o de placebo. Las reducciones promedio de HbA1C respecto al inicio comparado con placebo fueron en general mayores en los pacientes que al inicio tenían un valor de HbA1C mayor. La mejoría en HbA1C fue generalmente consistente entre los grupos definidos por sexo, edad, raza o IMC inicial. Las reducciones promedio respecto al inicio en HbA1C de los pacientes que no estaban bajo tratamiento antihiperglucémico antes del estudio fueron: JANUVIA 100 mg una vez al día, -1.06%; metformina 500 mg dos veces al día, -1.09%; metformina 1, 000 mg dos veces al día, -1.24%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 500 mg dos veces al día, -1.59%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.94% y; para quienes recibieron placebo, -0-17%.









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Además, este estudio incluyó pacientes (N = 117) con hiperglucemia más severa (HbA1C > 11% o glucosa sanguínea > 280 mg/dl) que fueron tratados en forma abierta con sitagliptina 50 mg y metformina 1,000 mg dos veces al día. En este grupo de pacientes la HbA1C inicial fue 11.15%, GPA 314.4 mg/dl, y GPP a 2 horas 441.0 mg/dl. Después de 24 semanas las disminuciones observadas respecto al inicio de HbA1C, fueron -2.94%, -126.7 mg/dl para GPA y -207.9 mg/dl para GPP a las 2 horas. En esta población abierta se observó un modesto aumento en el peso corporal de 1.3 kg a las 24 semanas.

Tratamiento combinado de adición a metformina: Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participó en un estudio de 24 semanas doble-ciego, con distribución al azar y comparativo con un placebo, para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con metformina. Todos los pacientes iniciaron monoterapia con metformina, la dosis de ésta se aumentó hasta por lo menos 1,500 mg diarios, y después se les distribuyó al azar para añadirles 100 mg de JANUVIA o un placebo una vez al día.

En combinación con la metformina, JANUVIA produjo mejorías significativas en la HbA1C, la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial dos horas después de comer, en comparación con placebo más metformina (tabla 4). Comparado con placebo, la mejoría de la HbA1C no fue afectada por su valor inicial, el tratamiento antihiperglucémico anterior, el sexo, la edad, el índice de masa corporal inicial, el tiempo transcurrido desde que se diagnosticó la diabetes, la presencia de síndrome metabólico o los índices estándares de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de secreción de insulina (HOMA-ß). Comparado con los pacientes que tomaron placebo, los pacientes que recibieron JANUVIA presentaron ligeras disminuciones en colesterol total, colesterol no HDL y en los triglicéridos. En ambos grupos de tratamiento se obtuvieron disminuciones similares en el peso corporal.











Estudio controlado con glipizida: El efecto del tratamiento de mantenimiento a largo plazo se evaluó en un estudio de 52 semanas, doble ciego, controlado con glipizida en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina sola ³ 1,500 mg/día. En este estudio los pacientes fueron distribuidos al azar a la adición de JANUVIA 100 mg diarios (N = 588) o glipizida (N = 584) por 52 semanas. Los pacientes que recibieron glipizida iniciaron con una dosis de 5 mg al día y después se les ajustó la dosis a criterio del investigador hasta alcanzar una GPA objetivo de < 110 mg/dl, sin hipoglucemia significativa durante las siguientes 18 semanas. Como dosis máxima se permitió una dosificación de 20 mg al día para optimizar el control glucémico; después, la dosis de glipizida debía mantenerse constante. La dosis promedio de glipizida después del periodo de ajuste fue de 10.3 mg.

Ambos tratamientos mejoraron el control de la glucemia respecto al inicio en forma estadísticamente significativa. Después de 52 semanas, la reducción en HbA1C respecto al inicio fue 0.67% con JANUVIA 100 mg diarios y 0.67% con glipizida, lo cual confirmó una eficacia comparable de estos dos medicamentos. La reducción en GPA fue 10.0 mg/dl con JANUVIA y 7.5 mg/dl con glipizida. En un análisis post hoc, los pacientes con una HbA1C inicial mayor (³ 9%), tuvieron mayores reducciones en ambos grupos respecto al inicio en HbA1C (JANUVIA, -1.68%; glipizida, -1.76%). En este estudio, la razón proinsulina a insulina, un marcador de mejoría en la síntesis y liberación de insulina, mejoró con JANUVIA y se deterioró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo tratado con JANUVIA (4.9%) fue significativamente menor que con el grupo con glipizida (32.0%). Los pacientes tratados con JANUVIA presentaron una pérdida de peso corporal promedio significativa comparado con el aumento de peso significativo en los pacientes a quienes se les administró glipizida (-1.5 kg vs. + 1.1 kg).

Tratamiento combinado de adición a pioglitazona: Un total de 353 pacientes con diabetes tipo 2 participó en un estudio de 24 semanas con distribución al azar, doble-ciego y comparativo con un placebo para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con pioglitazona. Todos los pacientes iniciaron monoterapia con pioglitazona a dosis de 30-45 mg diarios, y después se les distribuyó al azar para añadirles 100 mg de JANUVIA o un placebo una vez al día. Los parámetros glucémicos medidos incluyeron la HbA1c y la glucemia en ayunas.

En combinación con pioglitazona, JANUVIA mejoró significativamente la HbA1c y la glucemia en ayunas en comparación con el placebo más pioglitazona (tabla 5).

Comparado con placebo, la mejoría de la HbA1c no fue afectada por su valor inicial, el tratamiento antihiperglucémico anterior, el sexo, la edad, el índice de masa corporal inicial, el tiempo transcurrido desde que se diagnosticó la diabetes, la presencia de síndrome metabólico o los índices estándares de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de secreción de insulina (HOMA-ß). Comparado con los pacientes que tomaron placebo los pacientes que tomaron JANUVIA presentaron ligeras disminuciones en los triglicéridos. No hubo diferencia significativa entre placebo y JANUVIA en el peso corporal.






Tratamiento combinado de adición a glimepirida o glimepirida más metformina: Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, con distribución al azar, doble-ciego, controlado con placebo, que se diseñó para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con glimepirida (³ 4 mg diarios) o glimepirida con metformina (³ 1,500 mg diarios). Los pacientes fueron distribuidos al azar a recibir 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los puntos finales de glucemia incluyeron HbA1C y glucosa en ayunas.

En combinación con glimepirida o con glimepirida más metformina, JANUVIA produjo mejorías significativas en HbA1C y GPA en comparación con placebo (tabla 6). En toda la población del estudio (tanto los pacientes con glimepirida, como los pacientes con glimepirida con metformina), se observó con placebo una reducción respecto al inicio en HbA1C (-0.74%) y en GPA (-20.1 mg/dl). Comparado con placebo, la mejoría en HbA1C fue generalmente consistente en los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, imc, duración de la diabetes desde el diagnóstico, presencia de síndrome metabólico, o indicios de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o en la secreción de insulina (HOMA-ß). Los pacientes tratados con JANUVIA tuvieron un modesto incremento en el peso corporal respecto a quienes recibieron placebo.









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