ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO S.A.DE C.V.
 
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NEGORTIRE 

Solución inyectable

ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada frasco ámpula o jeringa prellenada con SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:
Eritropoyetina humana
alfa recombinante ..................2,000 y 4,000 U.I.
Vehículo, 1 ml.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS
NEGORTIREMR está indicado en el tratamiento de pacientes con falla renal crónica, incluyendo aquellos que estén o no en tratamiento de diálisis.

También está indicada para elevar o mantener los niveles de los glóbulos rojos y para disminuir la necesidad de transfusión en estos pacientes.

En los pacientes con insuficiencia renal, que no estén en tratamiento de diálisis y padezcan una anemia sintomática, se deberá considerar el inicio de la terapia con hematócrito menor a 30%.

Está indicado en el tratamiento de la anemia en pacientes con deficiencia de eritropoyetina endógena, originada por entidades como cáncer o infección por HIV, etcétera. También está indicado para elevar los niveles de hemoglobina en pacientes sometidos a cirugía mayor, así como para la recolección de sangre autóloga en pacientes que se encuentran en programa de predepósito.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacodinamia: La eritropoyetina es una hormona producida por el riñón y promueve la proliferación y maduración de progenitores eritroides lo que se traduce en un aumento del recuento de reticulocitos, seguido por una elevación de la hemoglobina y del hematócrito. NEGORTIREMR es una eritopoyetina obtenida del gen de la eritropoyetina humana obtenida por ingeniería genética mediante tecnología de ADN recombinante, la cual tiene 165 aminoácidos, en cantidad y secuencia idéntica que la eritropoyetina natural, su peso molecular es de 30,400 daltons, y posee los mismos efectos biológicos que la eritropoyetina endógena.

Farmacocinética: La eliminación de eritropoyetina se produce en 4 a 13 horas después de su administración subcutánea o intravenosa. La vida media es gene­ralmente más elevada después de las primeras dosis (> 7.5 horas) que luego de 2 o más semanas de tratamiento (6.2 horas luego de 7 dosis, 4.6 horas luego de 24 dosis).

Hay un incremento del recuento de reticulocitos (efecto inicial) dentro de los 7 a 10 días posteriores a la ad­-ministración. Generalmente, en 2 a 6 semanas ocurren aumentos en el recuento en los hematíes, hematócrito y hemoglobina, clínicamente significativos. La velocidad y el grado de la respuesta son independientes de la dosis y de la disponibilidad de hierro de los depósitos. En un periodo de 2 semanas, la administración de 50 U/kg de peso, 3 veces por semana, incrementa el hematócrito en 1.5 puntos en promedio. La administración de 100 U/kg de peso 3 veces por semana incrementa el hematócrito en 3.5 puntos en promedio.

La máxima concentración plasmática se logra a los 15 minutos posterior a la inyección intravenosa, en cambio, después de una inyección subcutánea se logra la máxima concentración entre las 5 y las 24 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas pueden mantenerse durante 12 a 16 horas y puede detectarse la hormona al cabo de 24horas de su administración.


CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula. Hipertensión no controlada.

PRECAUCIONES GENERALES
NEGORTIREMR no está indicado en pacientes con requerimientos transfusionales de emergencia, no obstante puede disminuir la necesidad de transfusiones sanguíneas pero no es un sustituto de la transfusión de urgencia.

Se deberá evaluar los depósitos de hierro previo al inicio de la terapéutica con NEGORTIREMR. La saturación de transferrina deberá estar dentro de los parámetros de la normalidad y tendrá que ser monitoreada en forma cuidadosa.

En los pacientes sometidos a cirugía de revasculari­za­ción, se deberá evaluar los posibles beneficios del tratamiento vs. el aumento de riesgo de sufrir complicaciones mayores, sobre todo en los pacientes con riesgo de trombosis.

La tensión arterial deberá estar correctamente bien controlada antes de iniciar el tratamiento con NEGORTIREMR. Más de 80% de los pacientes con insuficiencia renal crónica tienen antecedentes de hipertensión arterial, si bien no hay evidencia que la eritropoyetina tenga efectos presores directos, durante el tratamiento con ésta aumentan los valores de la presión arterial. Un 25% de los pacientes tratados con eritropoyetina durante las primeras dosis, y en respuesta clínica (en tra­ta­miento dialítico), deberán ser medicados para el tratamiento de la hipertensión o realizar ajuste en el tratamiento. Se han reportado encefalopatía hipertensión y convulsiones en pacientes sometidos a tratamiento con eritropoyetina y diálisis.

Se deberá hacer hincapié en el control estricto de la tensión arterial a través de una correcta medicación y medidas higiénico-dietéticas.

De la misma manera, se recomienda disminuir la dosis de eritropoyetina si se produce un aumento de 4 puntos en menos de 2 semanas, habida cuenta de la posibilidad de que con el aumento del hematócrito produzca un aumento de la tensión arterial. En aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento dialítico con antecedentes de patología isquémica o insuficiencia cardiaca, el hematócrito deberá monitorearse en forma estricta no debiendo sobrepasar 36%.

En pacientes sometidos a diálisis hay una alta incidencia de convulsiones durante los primeros noventa días de tratamiento (2.5% de los pacientes). Por este motivo, se recomienda que aquellos pacientes con hipertensión arterial o enfermedades neurológicas subyacentes, estén estrictamente controlados. Se deberá informar a los pacientes para que eviten realizar tareas potencialmente que generen riesgo durante este periodo, como manejar u operar maquinarias.

La relación entre el hematócrito y las convulsiones, no está del todo entendida.

Durante la hemodiálisis, a los pacientes tratados con eritropoyetina se les deberá aumentar la dosis de anticoagulantes a fin de prevenir los fenómenos de coagulación en el riñón artificial.

Se han reportado otros efectos trombóticos, como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, accidentes isquémicos transitorios, etcétera, pero éstos ocurren en una muy baja incidencia. Sin embargo, estos fenómenos ocurren con mayor frecuencia en aquellos pacientes con antecedentes de infarto del miocardio o insuficiencia cardiaca. Se recomienda un estricto control para aquellos pacientes con antecedentes de patología cardiaca.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Algunos de los efectos colaterales que se mencionan a continuación provienen de secuelas de una insuficiencia renal crónica, por lo tanto, no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con eritropoyetina.

Se han reportado hipertensión, cefalea, artralgias, náuseas, edema, fatiga, diarrea, vómito, dolor de pecho, reacciones cutáneas en el sitio de la inyección, aste­nia, vértigo, infección urinaria, trombosis venosa, infec­ción de vías áreas superiores.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Algunos de los efectos colaterales que se mencionan a continuación provienen de secuelas de una insuficiencia renal crónica, por lo tanto, no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con eritropoyetina.

Se han reportado hipertensión, cefalea, artralgias, náuseas, edema, fatiga, diarrea, vómito, dolor de pecho, reacciones cutáneas en el sitio de la inyección, aste­nia, vértigo, infección urinaria, trombosis venosa, infec­ción de vías áreas superiores.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Los siguientes fármacos pueden interactuar con eritropoyetina, dependiendo de la cantidad pre­sente:

Agentes hipertensivos: La eritropoyetina puede incrementar la presión sanguínea, especialmente cuando el hematócrito aumenta rápidamente. Puede requerirse una terapia antihipertensiva más intensiva.

Heparina: En pacientes que se encuentran en hemodiálisis puede producirse coagulación en el dializador y/o acceso vascular.

Suplemento de hierro: El requerimiento de hierro puede incrementarse debido a que los depósitos de hierro se utilizan para todos los pacientes que no se encuentren sobrecargados debido a transfusiones frecuentes. En algunos pacientes la suplementación oral puede ser insuficiente y puede requerirse la administración intravenosa de hierro dextran.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO
La corrección de la anemia en pacientes con diálisis puede dar lugar a un aumento del apetito y por consiguiente un aumento del potasio sérico, creatinina y fósforo inorgánico, los cuales deberán monitorearse adecuadamente para lograr el ajuste de sus valores mediante la dieta adecuada.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
No se ha evaluado el potencial carcinógeno de la eritropoyetina. El test de AMEs (mutación del genoma bacteriano) es negativo, así como también las aberraciones cromosómicas en células mamíferas, de micronúcleo en ratas, o la mutación génica en el locus del HGPRT. En ratas hembras, tratados en forma intravenosa con eritropoyetina a una dosis de 100 a 500 U.I./kg se observó un aumento en las pérdidas fetales.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
NEGORTIREMR se puede administrar por vía intravenosa o subcu­tánea, se recomiendan los siguientes esquemas de trata­miento.

Pacientes con insuficiencia renal crónica: NEGORTIREMR se administra por vía intravenosa con una dosis inicial de 50 a 100 U.I./kg tres veces por semana, que ha demostrado ser segura y efectiva para aumentar el hematócrito y disminuir la necesidad de transfusiones en pacientes con insuficiencia renal crónica. La dosis deberá reducirse si el hematócrito aumenta hasta 36% o si hay un aumento de 4 puntos en dos semana.

NEGORTIREMR podrá ser aplicado por vía intravenosa o subcutánea. Se recomienda en aquellos pacientes sometidos a diálisis que la aplicación sea por vía intravenosa, en forma de bolo, al final del procedimiento.

Si el hematócrito no aumenta entre 5 a 6 puntos luego de 8 semanas de tratamiento o el hematócrito está por debajo del rango sugerido, se recomienda aumentar la dosis. Durante el tratamiento los parámetros hematológicos deberán ser monitoreados en forma regular.

Evaluación del hierro antes del tratamiento: Deberán ser evaluados los depósitos de hierro (saturación de transferrina y ferritina sérica), antes y durante el tratamiento con NEGORTIREMR. La saturación de trans­ferrina deberá ser al menos de 20%, y la ferritina deberá ser de al menos 100 ng/ml. Casi todos los pacientes, en algún momento del tratamiento, requerirán suplemento de hierro, para aumentar o mantener la saturación de transferrina que puedan mantener una eritropoyesis estimulada por NEGORTIREMR.

Ajuste de dosis: Se requiere un periodo de tiempo para la maduración de los progenitores eritroides y la liberación de los mismos a sangre. En forma adicional, la vida media de los glóbulos rojos puede estar alterada por la uremia. Como resultado, el tiempo requerido para evaluar algún tipo de respuesta (aumento o descenso del hematócrito), varía entre 2 a 6 semanas.

El ajuste de la dosis no deberá realizarse más de una vez por mes, a menos que esté indicado clínicamente. Luego del ajuste de la dosis, el hematócrito deberá ser determinado dos veces por semana por un periodo de 2 a 6 semanas.

Si el hematócrito aumenta y su valor está cerca de 36%, la dosis deberá reducirse para mantener el rango del hematócrito sugerido. Si la reducción de la dosis no detiene el aumento en el hematócrito, y este excede 36%, la dosis deberá ser interrumpida aunque sea en forma transitoria. Si el hematócrito disminuye, se reinstalará la terapia a dosis menores.

Si en algún momento del tratamiento, el hematócrito aumenta más de 4 puntos en 2 semanas, la dosis deberá disminuirse en forma inmediata. Luego de la disminución de la dosis, el hematócrito deberá monitorearse 2 veces por semana durante 2 a 6 semanas. Si después de 8 semanas de tratamiento, el hematócrito no se incrementa entre 5 a 6 puntos, y los depósitos de hierro son adecuados, se deberá aumentar la dosis de NEGORTIREMR, los aumentos se deberán realizar cada 4 a 6 semanas, hasta que se alcance la respuesta deseada.

La dosis de mantenimiento deberá ser individualizada para cada paciente sometido a diálisis.

Si el hematócrito persiste bajo, o disminuye luego de alcanzar el rango deseado, se deberán evaluar los niveles de hierro. Si la saturación de transferrina es menor de 20%, se deberá indicar hierro. Si la concentración de transferrina es mayor de 20%, la dosis de NEGORTIREMR deberá incrementarse. El aumento en la dosis no deberá realizarse en más de una por mes, a menos que esté clínicamente indicado.

Se deberá solicitar un hematócrito 2 veces por semana por 2 a 6 semanas luego del aumento de la dosis. En aquellos pacientes con falla renal crónica que no están sometidos a tratamiento dialítico, la dosis de mantenimiento deberá ser individualizada. Dosis de eritropoyetina entre 75 a 100 U.I./kg por semana han demostrado mantener el hematócrito entre 36 a 38% por más de 6 meses.

Retardo o disminución de la respuesta: Cerca de 95% de los pacientes con insuficiencia renal crónica responden clínicamente con un aumento del hematócrito en forma significativa, y virtualmente todos los pacientes no requerirán transfusiones dentro de los 2 meses de iniciado el tratamiento con NEGORTIREMR.

Pacientes con infección por VIH tratados con AZT: Se recomienda, antes de iniciar el tratamiento con NEGORTIREMR, dosar los niveles séricos de eritropoyetina. La evidencia clínica sostiene que los pacientes que reciben AZT y tienen una concentración sérica de eritropoyetina mayor a 500 mU/ml tienen baja probabilidad de responder al tratamiento con NEGORTIREMR.

Dosis de inicio: En aquellos pacientes con niveles de eritropoyetina menores o iguales a 500 mU/ml que reci­ben una dosis de AZT menos o igual a 4,200 mg/semanas, la dosis recomendada de NEGORTIREMR es de 100 U.I./kg por vía subcutánea o intravenosa tres veces por semanas durante 8 semanas.

Aumento de la dosis: Durante el periodo de control, se deberá monitorear el hematócrito en forma semanal. Si la respuesta no es satisfactoria (no se disminuye el requerimiento transfusional o no aumenta el hematócrito en 8 semanas de tratamiento) la dosis de eritropoyetina se deberá aumentar de 50 a 100 U.I./kg tres veces por semana. La evaluación de la respuesta deberá realizarse cada 4 a 8 semanas. Sí los pacientes no responden en forma satisfactoria a una dosis de 300 U.I./kg tres veces por semana, la posibilidad que respondan con dosis mayores es poco frecuente.

Dosis de mantenimiento: Luego de alcanzar la respuesta deseada (por ejemplo: disminuir los requerimientos transfusionales o un aumento en el hematócrito), la dosis de NEGORTIREMR deberá ser titulada para mantener la respuesta.

Si el hematócrito excede 40%, la dosis de NEGORTIREMR deberá ser interrumpida hasta que el hematócrito descienda hasta 36%.

Pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia: En general, los pacientes con niveles séricos de eritropoyetina bajos responden en forma más vigorosa a la eritropoyetina exógena, que los pacientes con niveles más altos de eritropoyetina endógena. Si bien no se ha determinado a la fecha cuáles son los niveles de eritropoyetina sérica donde el tratamiento con NEGOR­TIREMR sería más efectivo, en los pacientes con niveles superiores a 2,000 mU/ml no se recomienda la aplicación de NEGORTIREMR. El hematócrito deberá ser monitoreado en forma semanal hasta que el valor del hematócrito se estabilice.

Se recomienda como dosis de inicio 150 U.I./kg en forma subcutánea tres veces por semana.

Ajuste de dosis: Si la respuesta no es satisfactoria, entendiendo esto como el aumento del hematócrito o la disminución de los requerimientos transfusionales luego de 8 semanas de tratamiento con NEGORTIREMR, se deberá aumentar la dosis a 300 U.I./kg tres veces por semana. Si el hematócrito excede 40%, la dosis de NEGORTIREMR deberá suspenderse hasta que los valores alcancen 36%. Si durante las primeras dosis de eritropoyetina el hematócrito aumenta rápidamente
(4 puntos en menos de 2 semanas) se deberá disminuir la dosis.

Pacientes sometidos a cirugía: Antes del inicio del tratamiento con eritropoyetina el valor del hematócrito deberá ser superior a 10 e igual o menor a 13 g/dl. La dosis recomendada de NEGORTIREMR es de 300 U.I./kg en forma subcutánea los 10 días antes de la cirugía y los 4 días posteriores a la misma.

Un esquema alternativo es: 600 U.I./kg por vía subcutánea una vez por semana (a los 21, 14 y 7 días previos a la cirugía) y una cuarta dosis al día siguientes de la cirugía.

El paciente deberá recibir suplementos con hierro. Este tratamiento deberá iniciarse al mismo tiempo que NEGORTIREMR y se deberá continuar hasta la finalización del tratamiento.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL
No se ha determinado la dosis única o múltiple máxima que pueda administrarse. No se observaron efectos tóxicos se­veros cuando se administraron dosis por encima de 1,500 U.I./kg por 3 a 4 semanas . El tratamiento con eritropoyetina puede dar policitemia, si no se realizan controles hematológicos periódicos.

PRESENTACIONES

Caja con 1 ó 6 fráscos ámpula o una jeringa prellenada con 2,000 U.I. en 1 ml.
Caja con 1 ó 12 fráscos ámpula o una jeringa prellenada con 4,000 U.I. en 1 ml.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO
Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C . No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use durante el embarazo y la lactancia.
Léase instructivo anexo.

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MEXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 583M2004, SSA IV
LEAR-05330060102621/RM2005