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XINTILAN 

Tabletas

SIMVASTATINA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Simvastatina   10 y 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Pacientes con hiperlipidemia: Como complemento de la dieta para disminuir el colesterol total elevado, el colesterol de las LDL, los triglicéridos y las apolipoproteínas B (apo B) e incrementar el colesterol de las HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica (tipo IIa de Fredrickson) o hiperlipidemia combinada (mixta) (tipo IIb de Fredrickson) cuando ha sido insuficiente la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas solas. En pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria, XINTILAN® retarda la progresión de la aterosclerosis coronaria, incluyendo el desarrollo de nuevas lesiones y de oclusiones totales. Está indicado en el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) y para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson).

XINTILAN® también está indicado como complemento de la dieta y de otras medidas no farmacológicas en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica para disminuir el colesterol total elevado el colesterol de las LDL y las apo B.

Como tratamiento preventivo en: Pacientes con cardiopatía coronaria o en alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria (con o sin hiperlipidemia). Reducción del riesgo de hospitalización por angina de pecho. Reducción de la mortalidad secundaria a cardiopatía coronaria.

La reducción del riesgo de eventos vasculares mayores (compuestos por infarto del miocardio no fatal o mortalidad por cardiopatía coronaria, enfermedad vascular cerebral o procedimientos de revascularización).

La reducción de la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea). Para reducir la necesidad de procedimientos de revascularización periférica y otros procedimientos de revascularización no coronaria.

En pacientes con diabetes mellitus XINTILAN®, reduce el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares periféricas (compuestas por procedimientos de revascularización periféricas, amputación de miembros inferiores o úlceras en las piernas).


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

La simvastatina pertenece al grupo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y aunque es una lactona inactiva ésta se convierte rápidamente en el organismo en ▀-hidroxiácido de simvastatina que es la parte activa y la causante de inhibir la HMG-CoA reductasa la cual es el catalizador en la biosíntesis de colesterol.

En sujetos normales la simvastatina se absorbe bastante bien en comparación con la administración en ayuno, la administración junto con medicamentos no altera la absorción, se une a proteínas plasmáticas en cerca del 95%. Se metaboliza fuertemente en el hígado el cual es un órgano blanco, para dar 5 metabolitos activos, dando como resultado una concentración del medicamento en la circulación general baja. No se encontró acumulación del medicamento con dosis múltiples. La concentración plasmática máxima se alcanza a 1.3-2.4 horas después de la administración. En sujetos con la función renal dañada las concentraciones plasmáticas encontradas fueron del doble en comparación con sujetos sanos.


CONTRAINDICACIONES

La simvastatina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

En caso de embarazo o si se sospecha de embarazo se debe cancelar inmediatamente la ingestión del medicamento.

También está contraindicado en caso de daño hepático, si se está tomando mibefradil o si se tiene una enfermedad muscular.


PRECAUCIONES GENERALES

Miopatía/rabdomiólisis: La simvastatina como otros inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA ocasionalmente puede causar miopatía, la cual se manifiesta como dolor muscular, hiperestesia o debilidad, asociados con aumento de la cinasa de la creatina (más de diez veces el límite superior normal [LSN]). La miopatía algunas veces se presenta como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a miogloburinuria, rara vez han ocurrido fallecimientos.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa por administrar al mismo tiempo simvastatina con: Potentes inhibidores de la CYP3A4, como ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina. Inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona; particularmente con dosis altas de simvastatina.

Otros medicamentos: Gemfibrozilo y otros fibratos (excepto fenofibrato) o niacina a dosis reductoras de colesterol (< 1 g/día) particularmente con dosis altas de simvastatina.

Amiodarona y verapamilo con dosis altas de simvastatina. Se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que reciben simvastatina 80 mg y amiodarona.

Diltiazem: Los pacientes con tratamiento concomitante con diltiazem y simvastatina 80 mg tienen un ligero aumento del riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía es aproximadamente 1% en esos pacientes.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se relaciona con la dosis: La incidencia en los estudios clínicos, en los cuales los pacientes fueron vigilados cuidadosamente y en los que se excluyó el uso de medicamentos que interactuaran, ha sido aproximadamente de 0.03% con 20 mg, 0.08% con 40 mg y 0.4% con 80 mg. Todos los pacientes que inician tratamiento con simvastatina o a quienes se les aumenta la dosis, deben ser advertidos sobre el riesgo de miopatía e indicarles que informen enseguida si sienten dolor, hiperestesia o debilidad muscular inexplicables. Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis con el tratamiento con simvastatina han tenido historial médico complicado, incluyendo insuficiencia renal usualmente secundaria a diabetes mellitus de larga evolución. Tales pacientes requieren una vigilancia estrecha. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente pocos días antes de una cirugía mayor electiva y cuando cualquier cirugía o condición médica acontezca.

Efectos hepáticos: En algunos pacientes adultos que recibieron simvastatina, presentaron incremento marcado y persistente de las transaminasas séricas (hasta más del triple del límite superior de los valores normales). Cuando se interrumpió o se suspendió la administración del medicamento, generalmente las concentraciones de las transaminasas disminuyeron lentamente hasta sus valores anteriores al tratamiento. Los aumentos de las transaminasas no se asociaron con ictericia ni con ningún otro síntoma o signo. Se recomienda realizar pruebas del funcionamiento hepático en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y sucesivamente cuando esté clínicamente indicado. Cuando la dosis se ajusta a 80 mg, debe realizarse a los pacientes una prueba adicional antes del ajuste, 3 meses después de ajustar la dosis a 80 mg y periódicamente (por ejemplo, semestralmente) durante el primer año. Se debe prestar especial atención a los que presenten aumentos de las transaminasas séricas; en estos últimos se debe repetir la medición de las transaminasas poco tiempo después y con más frecuencia durante el tratamiento. Si las transaminasas siguen aumentando y en particular si llegan al triple del límite superior de sus valores normales y el aumento es persistente se debe suspender la administración del medicamento.

XINTILAN® debe ser empleado con precaución en pacientes que consumen mucho alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Empleo en niños: No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de simvastatina en niños, por lo que no se recomienda su uso en esta etapa.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: La simvastatina está contraindicada durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas ni se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas.

XINTILAN® no debe ser administrado a mujeres que estén embarazadas que intenten embarazarse o que se sospeche que lo estén. Se debe suspender el tratamiento con simvastatina durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada.

Madres lactantes: No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos son excretados con la leche humana. Como muchos medicamentos son excretados por esa vía y debido al riesgo de reacciones adversas graves, las madres que estén tomando XINTILAN® no deben amamantar.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La mayor parte de las reacciones secundarias y adversas que se han observado, han sido leves y pasajeras. Previo a la comercialización, los eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 1% o mayor y fueron considerados por el investigador como posible, probable o claramente relacionados con el medicamento fueron, dolor abdominal, estreñimiento y flatulencia. Otros efectos colaterales que ocurrieron en 0.5 a 0.9% de los pacientes fueron astenia y cefalea.

En raros casos se ha observado miopatía. Los porcentajes de abandono por efectos adversos fueron comparables (4.8% en los pacientes tratados con simvastatina comparado con 5.1% en los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue menor de 0.1% en los pacientes tratados con simvastatina. Aumento de las transaminasas (más de 3 veces el límite superior normal en pruebas repetidas) ocurrió en 0.21% (n = 21) de los pacientes tratados con simvastatina comparado con 0.09% (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.

Desde la salida del producto al mercado se han reportado los siguientes efectos colaterales adicionales: náuseas, diarrea, erupción cutánea, dispepsia, prurito, alopecia, mareo, calambres musculares, mialgia, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, vómito y anemia. Ha habido raros casos de rabdomiólisis y de hepatitis/ictericia.

Se ha observado raramente un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunos de los siguientes trastornos: edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Interacciones con el CYP3A4: Los potentes inhibidores del CYP3A4 que se mencionan a continuación incrementan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de la simvastatina: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa de HIV, nefazodona, ciclosporina.

Interacciones con reductores de lípidos que pue­-den causar miopatía cuando se administran solos: El riesgo de miopatía también se incrementa con los siguientes medicamentos reductores de lípidos, que no son potentes inhibidores del CYP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos: gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato). No hay evidencia de que el riesgo de miopatía exceda a la suma del riesgo individual de cada agente cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato.

Niacina (ácido nicotínico) (< 1 g/día).

Interacciones con otros medicamentos:

Amiodarona o verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis altas de simvastatina.

Diltiazem: Los pacientes tratados concomitantemente con diltiazem y simvastatina 80 mg tienen un riesgo ligeramente mayor de miopatía.

Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son metabolizados por el CYP3A4. Esta situación sólo se presenta al ingerir cantidades mayores a 1 litro/día de jugo de naranja.

Derivados cumarínicos: En dos estudios clínicos uno con voluntarios sanos y otro con pacientes hipercolesterolémicos, la simvastatina a dosis de 20-40 mg diarios, potenció ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina reportado como Rango Internacional de Normalización (RIN) aumentó respecto a sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en el estudio con voluntarios y en el estudio con pacientes hipercolesterolémicos, respectivamente. En los pacientes que estén tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de empezar a administrar simvastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurar que no ocurra ninguna alteración importante del tiempo de protrombina.

Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si se cambia la dosis de simvastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En pacientes que no estaban tomando anticoagulantes, el tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Se ha observado aumento de la cinasa de la creatinina en músculos esqueléticos. También alteraciones de la función hepática que en general son cortas y leves.

Se han encontrado niveles altos de las transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y de g-glutamil-transpeptidasa.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

A dosis máximas toleradas por ratas y conejos no produjo malformaciones, alteraciones de la reproducción ni sobre el desarrollo neonatal; sin embargo, el metabolito activo de la simvastatina produjo malformaciones esqueléticas relacionadas directamente con el mecanismo de acción de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

En estudios sobre carcinogenicidad en ratones (1 a 25 mg/kg/día) no se encontraron indicios de tumor. Sin embargo, en ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día se observó un aumento en la frecuencia de adenomas foliculares tiroideos. Esta situación sólo se observó en las ratas hembra y no en ratones ni en ratas macho con dosis menores. Los tumores son un efecto secundario del aumento de la depuración de la hormona tiroidea.

En todos los estudios se encontró hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago sin alterar células idénticas que se localizan en otras regiones anatómicas, lo cual se relacionó con una estructura anatómica inexistente en el hombre. Con base en los resultados del estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron 400 mg/kg/día 500 veces la dosis máxima recomendada, se encontró un aumento de la frecuencia de autonomía y carcinoma hepatocelular, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en otro estudio en ratones, se estableció una dosis sin efectos de 25 mg/kg/día la cual es 31 veces superior a la dosis máxima recomendada en humanos.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral, preferentemente por la noche.

En los pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada, el tratamiento se puede iniciar con 10 mg. Cuando se requiera hacer ajuste de la dosis, se debe llevar a cabo en intervalos no menores a 4 semanas.

Pacientes con hiperlipidemia: Antes de iniciar el tratamiento con XINTILAN® se debe poner al paciente bajo una dieta estándar para disminuir el colesterol y continuar esa dieta durante todo el tratamiento. La dosificación inicial usual es de 20 mg diarios administrados en una sola dosis por la noche. Los pacientes que requieran una reducción mayor en el colesterol de LDL (más del 45%) pueden iniciarse con 40 mg al día, administrados en una sola dosis por la noche.

Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 40 mg diarios por la noche u 80 mg diarios divididos en tres dosis de 20 - 20 y 40 mg por la noche. En estos pacientes, XINTILAN® debe ser utilizado como complemento de otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL), o si estos tratamientos no están disponibles.

Pacientes en alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria o con cardiopatía coronaria existente: La dosis inicial usual de XINTILAN® es de 40 mg al día, administrados en una sola dosis por la noche, en pacientes con cardiopatía coronaria o en alto riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria (por ejemplo, pacientes con diabetes, antecedentes de accidente vascular cerebral u otras enfermedades vasculares cerebrales, enfermedad vascular periférica o con cardiopatía coronaria), tengan o no hiperlipidemia. El tratamiento con XINTILAN® se puede iniciar simultáneamente a un programa de dieta y ejercicio.

Tratamiento concomitante: XINTILAN® es eficaz solo o en combinación con secuestradores de ácidos biliares. En pacientes que estén recibiendo al mismo tiempo que XINTILAN®, ciclosporina, gemfibrozil y otros fibratos (excepto fenofibrato o niacina a dosis reductoras de colesterol (<1 g/día) la dosis de XINTILAN® no debe exceder de 10 mg diarios.

En pacientes que están tomando al mismo tiempo que XINTILAN®, amiodarona o verapamilo, la dosis de XINTILAN® no debe exceder de 20 mg diarios.

Dosificación en la insuficiencia renal: No es necesario modificar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave, las dosificaciones mayores de 10 mg/día se considerarán cuidadosamente.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

En los casos de sobredosificación que se han reportado, todos los pacientes se recuperaron sin secuelas, la dosis máxima ingerida fue de 3.6 g. Se deben aplicar medidas generales.


PRESENTACIONES

Caja con un frasco etiquetado con 10, 14, 20 y 30 tabletas de 10 ó 20 mg de simvastatina.

Caja con 10, 14, 20 y 30 tabletas de 10 ó 20 mg de simvastatina en blister.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a no más de 30░C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No administrarse durante el embarazo o lactancia. Su venta requiere receta médica.

Hecho en México por:

LANDSTEINER SCIENTIFIC, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 067M2006, SSA IV

CEAR-05330020440375/R2006