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RASILLES 

Comprimidos

ALISKIREN


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene:

Aliskiren hemifumarato  equivalente a   150 y 300 mg  de aliskiren

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de la hipertensión.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan entre una 1 y 3 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta  de aliskiren es de 2.6%. Los alimentos reducen la exposición (ABC) y la Cmáx, pero ejercen un efecto mínimo sobre la farmacodinamia; por ende, el medicamento se puede administrar independientemente de la ingestión de alimentos. Con la administración única diaria se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en un plazo de 5 a 7 días; dichas concentraciones son casi el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

Distribución: Tras la administración oral, el aliskiren se distribuye de forma uniforme y sistémica. Después de la administración intravenosa, el volumen medio de distribución en el estado estable es casi de 135 litros, lo cual indica que aliskiren se distribuye ampliamente por el espacio extravascular. La unión del aliskiren con proteínas plasmáticas es moderada (47 a 51%) e independiente de la concentración.

Metabolismo y eliminación: La vida media de eliminación media es de unas 40 horas (varia entre 34 y 41 horas), aliskiren se elimina principalmente como compuesto inalterado en las heces (91%). Se metaboliza cerca del 1.4% de la dosis oral total. La CYP3A4 es la enzima responsable de este metabolismo. Tras la administración oral se recupera en la orina cerca de 0.6% de la dosis. Tras la administración intravenosa, la depuración (clearance) plasmática media es aproximadamente de 9 l/h.

Linealidad o no linealidad: Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y la exposición (ABC) de aliskiren aumentan de forma lineal a la dosis, en el intervalo de 75 a 600 mg.

Características en los pacientes: RASILLES® es un tratamiento antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes adultos, sea cual fuere el sexo, la edad, el índice de masa corporal o el origen étnico.

Se estudió la farmacocinética de aliskiren en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal. El ABC y Cmáx relativos de aliskiren en los individuos con insuficiencia renal eran entre 0.8 y dos veces mayores que los valores de los individuos sanos tras la administración de dosis únicas y en el estado estable. No obstante, los cambios observados no se correlacionaban con la gravedad de la insuficiencia renal. No es necesario el ajuste de dosis inicial de RASILLES® en pacientes con insuficiencia renal entre leve y grave, pero se debe manejar con cautela en la insuficiencia renal grave.

La farmacocinética de aliskiren no se modificó significativamente en los pacientes con enfermedad hepática entre leve y grave. Por consiguiente, no es necesario el ajuste de dosis inicial de RASILLES® en esos pacientes.

Tampoco es necesario el ajuste posológico inicial de RASILLES® en pacientes de edad avanzada.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción: RASILLES® es un inhibidor directo oralmente activo, selectivo, potente, de naturaleza no peptídica de la renina humana. RASILLES® actúa en el punto exacto de activación del sistema renina-angiotensina (SRA) al unirse con la enzima renina, y al hacerlo bloquea la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I y reduce la actividad de la renina plasmática (APR), la angiotensina I y la angiotensina II.

Efectos farmacodinámicos: El riñón secreta renina en respuesta a reducciones del volumen sanguíneo y de la perfusión renal. Dicha respuesta inicia un ciclo que comprende el SRA y un circuito de autorregulación homeostática. La renina escinde el angiotensínógeno para formar el decapéptido inactivo angiotensina I (Ang I). La Ang I es sustrato de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) y de otras vías alternativas que la convierten en el octapéptido activo angiotensina II (Ang II). La Ang II es un vasoconstrictor potente y desencadena la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y las terminaciones nerviosas presinápticas. También induce la secreción de aldosterona y la reabsorción de sodio. Todos estos efectos aumentan la presión arterial. Los incrementos crónicos de Ang II resultan en la expresión de marcadores y mediadores de la inflamación y la fibrosis que se asocian con lesiones en órgano blanco. La Ang II inhibe asimismo, la liberación de renina, produciendo una retroalimentación negativa del sistema. La elevada actividad de la renina plasmática (ARP) se ha asociado independientemente con un mayor riesgo cardiovascular en pacientes normotensos e hipertensos.

Todos los compuestos que inhiben este sistema, incluidos los inhibidores de la renina, suprimen el circuito de retroalimentación negativa, lo cual produce un incremento compensatorio de la concentración plasmática de renina. Cuando este aumento ocurre durante la terapia con inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA), se acompaña de niveles elevados de ARP. No obstante, durante el tratamiento con aliskiren los efectos del circuito de autorregulación son neutros. A consecuencia de ello, se reduce la actividad de la renina plasmática, la Ang I y la Ang II, ya sea que aliskiren se utilice en monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos.

El tratamiento con RASILLES® reduce la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos. En los ensayos clínicos, la reducción de dicha actividad varió entre 50 y 80%. Una variación similar se observó cuando aliskiren se administra asociado con otros antihipertensivos.

Hipertensión: En los pacientes hipertensos, RASILES® reduce tanto la presión arterial sistólica como la diastólica de forma prolongada y de una forma dosis-dependiente. La administración en monodosis diaria de RASILLES® de 150 y 300 mg redujo eficazmente la presión arterial durante el intervalo de administración completo de las 24 horas del día (el beneficio se mantenía hasta temprano por la mañana), con un pico medio a un T/R para la respuesta diastólica de 98% con la dosis de 300 mg. Al cabo de 2 semanas, se observaba entre 85 y 90% del máximo efecto en la reducción de la presión arterial. Dicho efecto se mantenía en los pacientes tratados durante más de un año, incluso cuando se suspendia aleatoriamente aliskiren por 4 semanas, en comparación con el placebo con una diferencia estadísticamente significativa. Al cesar el tratamiento, las cifras de presión arterial revirtieron progresivamente hasta su valor basal al cabo de varias semanas, sin que se observara un efecto de rebote en la presión arterial ni en la ARP.

No ha habido indicios de hipotensión tras la administración de la primera dosis, ni tampoco de efectos sobre la frecuencia cardiaca en los pacientes de los ensayos controlados. En los pacientes con hipertensión no complicada en monoterapia con RASILLES® rara vez (0.1%) se observó hipotensión extrema. La hipotensión tampoco fue frecuente (< 1%) en las terapias combinadas con RASILLES® y otros antihipertensivos.

En los ensayos controlados, el efecto de reducción de la PA de RASILLES® en combinación con hidroclorotiazida o ramipril fue aditivo y las asociaciones farmacológicas se toleraron bien. La combinación de RASILLES® con un inhibidor de la ECA, el ramipril, mostró una menor incidencia de tos que en el caso de ramipril solo (aliskiren-ramipril: 1.8%; ramipril: 4.7%). La dosis de 150 mg de RASILLES® también ejerció un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial y fue bien tolerada en pacientes que no habían respondido adecuadamente a una dosis de 5 mg de amlodipino, un bloqueador de los canales de calcio (BCC). La eficacia fue similar a la de 10 mg de amlodipino, pero con una menor incidencia de edema (aliskiren-amlodipino: 2.1% vs amlodipino: 11.2%). La coadministración de valsartan, un ARA-II, fue bien tolerada.

La eficacia en la reducción de la presión arterial de RASILLES® es equivalente a la de otros antihipertensivos de la clase de los IECA, los ARA y los BCC.

Se compararon los efectos antihipertensivos de aliskiren (RASILLES®) e hidroclorotiazida (HCTZ) en un estudio con diseño aleatorizado, doble-ciego, con grupos paralelos, de 26 semanas de duración con adición opcional de amlodipino. Tras 12 semanas con 300 mg de aliskiren o 25 mg de HCTZ en monoterapia, la reducción de la presión arterial (sistólica/diastólica) con respecto al inicio fue de 17.0/12.3 mmHg con aliskiren o de 14,4/10.5 mmHg con la HCTZ. Al concluir el estudio, la reducción de la presión arterial (sistólica/diastólica) con respecto al inicio fue de 19.6/14.2 mmHg con 300 mg de aliskiren y de 17.9/13.0 mmHg con 25 mg de HCTZ.

RASILLES® en monoterapia fue seguro y eficaz en pacientes diabéticos hipertensos. Asociado con ramipril, redujo la presión arterial de forma aditiva en comparación con las monoterapias respectivas.

En pacientes obesos hipertensos tratados inadecuadamente con HCTZ, el tratamiento complementario con RASILLES® produjo una reducción adicional de la presión arterial equivalente a la del tratamiento complementario con irbesartan o amlodipino. Los efectos antihipertensivos de RASILLES® fueron independientes de la edad, el sexo, el índice de masa corporal y el origen étnico.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.


PRECAUCIONES GENERALES

Embarazo: Aliskiren no fue teratógeno en ensayos convencionales con animales ni mostró efectos en el desarrollo prenatal en estudios realizado en ratas. Sin embargo, otras sustancias que ejercen un efecto directo sobre el sistema renina-angiotensina se han asociado con malformaciones fetales graves y muerte neonatal. Como no se han realizado estudios clínicos específicos, no se recomienda el uso de aliskiren durante el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia) ni en las mujeres que planean embarazarse. Los profesionales de la salud que prescriban agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (RAS) deben advertir a las mujeres en etapa fértil acerca del riesgo potencial de estos agentes durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, se debe interrumpir cuanto antes la administración de RASILLES®.

Hiponatremia o hipovolemia: Los pacientes con hiponatriemia o hipovolemia grave (como los que reciben dosis elevadas de diuréticos) pueden padecer hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con RASILLES®. Dicha situación debe corregirse antes de administrar RASILLES®, o bien debe instaurarse el tratamiento bajo estrecha supervisión médica.

Insuficiencia renal: En los ensayos clínicos, no se estudió RASILLES® en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave (creatinina >= 150 µmol/l en las mujeres y >= 177 µmol/l en los varones o filtración glomerular estimada < 30 ml/min), ni en pacientes con antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hipertensión arterial renovascular. Se debe actuar con cautela en los pacientes hipertensos con insuficiencia renal severa, debido a la información limitada de la seguridad de RASILLES® en estos pacientes. Otras sustancias que actúan en el sistema renina-angiotensína pueden aumentar las concentraciones de potasio, creatinina sérica y nitrógeno ureico sanguíneo en estos pacientes, y lo mismo cabe esperar de RASILLES®.

Efectos sobre la capacidad de manejar y el uso de maquinaria: No se han efectuado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No se tienen suficientes datos sobre el uso de aliskiren en mujeres embarazadas. Aliskiren no fue teratógeno en ratas ni en conejos. Sin embargo, otras sustancias que ejercen un efecto directo sobre el sistema renina-angintesina se han asociado con malformaciones fetales graves y muerte neonatal. Como cualquier medicamento que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina (SRA), RASILLES® no debe utilizarse durante la gestación (véase Precauciones generales) ni en las mujeres que planean quedar embarazadas. Los profesionales de la salud que prescriban agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (RAS) deben advertir a las mujeres en etapa fértil acerca del riesgo potencial de estos agentes durante el embarazo. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe interrumpir la administración de RASILLES® cuanto antes.

Lactancia: No se sabe si aliskiren se excreta a través de la leche humana. Aliskiren se excreta en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos en los lactantes, se ha de optar por suspender la lactancia o por interrumpir el tratamiento con RASILLES®, tomando en consideración la importancia de RASILLES® para la madre.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Se ha evaluado la seguridad de RASILLES® en más de 7,800 pacientes, incluyendo más de 2,300 pacientes que recibieron tratamiento durante 6 meses y un número superior a 1,200 pacientes, que recibieron tratamiento durante más de un año. La incidencia de eventos adversos no guardó relación alguna con el sexo, la edad, el índice de masa corporal, la raza o el origen étnico. El tratamiento con RASILLES® fue bien tolerado, con una incidencia general de eventos adversos parecida a la del grupo de placebo con dosis de hasta 300 mg. Los eventos adversos fueron por lo general leves y transitorios y rara vez exigieron la suspensión del tratamiento. La diarrea fue la reacción adversa más frecuente.

El uso de RASILLES® no se asoció con una mayor incidencia de tos seca, como ocurre típicamente con los inhibidores de la ECA. La incidencia de tos fue semejante en el grupo de placebo y de RASILLES® (0.6 y 0.9%, respectivamente).

Las reacciones adversas enumeradas en la tabla 1 se han ordenado por frecuencia decreciente, utilizando la siguiente convención: muy frecuente (>= 1/10); frecuente (>= 1/100, < 1/10); infrecuente (>= 1/1,000, < 1/100); rara (>= 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000), incluidos reportes aislados. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.





Resultados de laboratorio: En los ensayos clínicos controlados, la administración de RASILLES® pocas veces se asoció con variaciones clínicamente significativas de los parámetros de laboratorio. En los ensayos clínicos con pacientes hipertensos, RASILLES® no ejerció efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, las lipoproteínas de alta densidad, los triglicéridos en ayunas, el ácido úrico o la glucosa en ayunas.

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeñas reducciones de las cifras de hemoglobina y de hematocrito (una reducción media aproximadamente igual a 0.05 mmol/l y una disminución media de 0.16 en el volumen porcentual, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento por causa de anemia. Dicho efecto también se aprecia con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.

Potasio sérico: En pacientes con hipertensión arterial esencial en monoterapia con RASILLES® los aumentos de las cifras de potasio sérico fueron mínimos e infrecuentes (0.9% frente al 0.6% con el placebo). No obstante, en un estudio donde RASILLES® se utilizó asociado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en una cohorte de diabéticos los aumentos de las cifras de potasio sérico fueron más frecuentes (de 5.5%). Por lo tanto, al igual de lo que sucede con cualquier fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina, conviene vigilar sistemáticamente los electrolitos y la función renal en las personas diabéticas que tomen RASILLES®.

 


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

RASILLES® tiene un bajo potencial de interaccionar con otros medicamentos.

Entre los compuestos que se investigaron en los estudios de farmacocinética clínica figuran el acenocumarol, atenolol, celecoxib, fenofibrato, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato, irbesartan, digoxina, ramipril e hidroclorotiazida y sin indentificarse interacciones.

La coadministración de aliskiren con valsartan (reducción de 28%), metformina (reducción de 28%), amlodipino (aumento de 29%) o cimetidina (aumento de 19%) resultó en una modificación de entre 20 y 30% de la Cmáx o el ABC de aliskiren. El ABC y la Cmáx de aliskiren en el estado basal aumentaron en 50% cuando aliskiren se administró con atorvastatina. La coadministración de aliskiren no ejerció efecto significativo alguno sobre la farmacocinética de atorvastatina, valsartan, metformina o amlodipino. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de aliskiren ni la de esas sustancias coadministradas.

Interacciones con el CYP-450: Aliskiren no inhibe las isoformas del CYP-450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y CYP3A) ni tampoco induce la CYP3A4. Las enzimas del citocromo P-450 apenas metabolizan a aliskiren, de modo que no cabe esperar que ocurran interacciones con sustancias inhibidoras, inductoras o que son metabolizadas por esas enzimas.

Furosemida: Cuando aliskiren se coadministró con furosemida, el ABC y la Cmáx de furosemida disminuyeron en 28 y 49%, respectivamente. Así pues, cuando se instaure o modifique el tratamiento con furosemida conviene vigilar los efectos para evitar la sub-utilización en situaciones clínicas de hipervolemia.

Ketoconazol: La coadministración de ketoconazol con aliskiren redundó en concentraciones plasmáticas de aliskiren unas 1.8 veces mayores (ABC y Cmáx). El aumento de las concentraciones plasmáticas en presencia de ketoconazol es el mismo que el que cabría esperar si la dosis se duplicara; las dosis de aliskiren de hasta 600 mg o dos veces superiores a la mayor dosis terapéutica recomendada resultaron seguras en ensayos clínicos debidamente controlados. Los ensayos preclínicos indican que la coadministración de aliskiren y ketoconazol aumenta la absorción gastrointestinal de aliskiren y reduce la excreción biliar. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de aliskiren.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En los ensayos clínicos controlados, la administración de RASILLES® pocas veces se asoció con variaciones clínicamente significativas de los parámetros de laboratorio. En los ensayos clínicos con pacientes hipertensos RASILLES® no ejerció efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, las lipoproteínas de alta densidad, los triglicéridos en ayunas, el ácido úrico o la glucosa en ayunas.

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeñas reducciones de las cifras de hemoglobina y de hematocrito (una reducción media aproximadamente igual a 0.05 mmol/l y una disminución media de 0.16 en el volumen porcentual, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento por causa de anemia. Dicho efecto también se aprecia con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.

Potasio sérico: En pacientes con hipertensión arterial esencial en monoterapia con RASILLES® los aumentos  de las cifras de potasio sérico fueron mínimos e infrecuentes (0.9% frente al 0.6% con el placebo). No obstante en un estudio donde RASILLES® se utilizó asociado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en una cohorte de diabéticos los aumentos de las cifras de potasio sérico fueron más frecuentes (de 5.5%). Por lo tanto, al igual de lo que sucede con cualquier fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina, conviene vigilar sistemáticamente los electrólitos y la función renal en las personas diabéticas que tomen RASILLES®.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogénesis: Se evaluó el potencial carcinogénico de aliskiren en un estudio de dos años de duración en ratas y en otro de seis meses de duración en ratones transgénicos. No hubo indicios de potencial carcinogénico. Con dosis de 750 ó 1,500 mg/kg/día se observaron cambios proliferativos e inflamatorios en el tracto gastrointestinal inferior de ambas especies. El adenoma de colon y el adenocarcinoma de ciego registrados en ratas con la dosis de 1,500 mg/kg/día no fueron estadísticamente significativos. Dichos resultados se atribuyeron a la conocida capacidad irritativa del aliskiren. En el estudio de carcinogenia en ratas, la dosis exenta de efectos adversos de 250 mg/kg/día redundó en concentraciones fecales locales entre 16 y 24 veces mayores que las que se observan en el ser humano con la mayor dosis clínica recomendada de 300 mg y, por consiguiente, no indican ningún riesgo significativo para los humanos.

Mutagenicidad: El aliskiren no dio muestras de potencial mutagénico en los estudios realizados in vitro e in vivo. Entre los ensayos se hicieron pruebas in vitro en células bacterianas y de mamífero y determinaciones in vivo en ratas.

Toxicidad en el sistema reproductor: Los estudios de toxicidad en la reproducción con aliskiren no arrojaron pruebas de toxicidad ni de teratogenicidad embrionarias o fetales con dosis de hasta 600 mg/kg/día (ratas) o 100 mg/kg/día (conejos). En ratas, no se observó afectación de la fertilidad ni del desarrollo prenatal y postnatal con dosis de hasta 250 mg/kg/día. Las dosis administradas a ratas y conejos fueron entre 6-16 y 6 veces mayores, respectivamente, que la dosis humana máxima recomendada (300 mg) en mg/m2 (cálculos estimados para un paciente de 50 kg).


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

Hipertensión: La dosis inicial recomendada de RASILLES® es 150 mg una vez al día. En los pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada, se puede aumentar la dosis hasta 300 mg diarios.

El efecto antihipertensivo es considerable (de 85 a 90%) en un plazo de dos semanas tras el inicio del tratamiento con 150 mg diarios.

RASILLES® se puede utilizar solo o asociado con otros antihipertensivos.

RASILLES® se puede administrar sin relación con los alimentos.

Uso en pacientes ancianos (de más de 65 años): No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Uso en insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal en ningún estadio (véase Propiedades farmacocinéticas).

Uso en insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática en ningún estadio (véase Propiedades farmacocinéticas).

Uso en niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de RASILLES® en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de RASILLES® en esta población.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Se dispone de escasos datos relacionados con sobredosis en humanos. Debido a la actividad antihipertensiva de aliskiren, lo más probable es que la sobredosis produzca hipotensión. En caso de hipotensión sintomática se ha de instaurar el tratamiento de apoyo.


PRESENTACIONES

Caja con 7. 14, 28, 56 comprimidos de 150 y 300 mg.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein AG.

Distribuido en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. de C. V.

Reg. Núm. 264M2007, SSA

HEAR-0735012180004/R2007

BPI: 19-Octubre 2006

NPI: Abril/2007

TrN.: 2006-PSB/GLC-0034-s